《Journal of Neural Transmission》：Levodopa–entacapone–carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease: an analysis of interim data for Romanian patients enrolled in the ELEGANCE study
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摘要：左旋多巴-恩他卡朋-卡比多巴肠凝胶（Levodopa–entacapone–carbidopa intestinal gel, LECIG）灌注是一种治疗晚期帕金森病（advanced Parkinson's disease, APD）的设备辅助疗法（d
摘要：左旋多巴-恩他卡朋-卡比多巴肠凝胶（Levodopa–entacapone–carbidopa intestinal gel, LECIG）灌注是一种治疗晚期帕金森病（advanced Parkinson's disease, APD）的设备辅助疗法（device-aided therapy, DAT）。ELEGANCE研究（NCT05043103）是一项多国观察性研究，旨在收集LECIG长期疗效、安全性及患者报告结局的真实世界数据。本文报告ELEGANCE中期分析队列（n=167）中来自罗马尼亚三级诊疗中心的69例（41%）患者的治疗经验。记录以下结局：每日OFF时间及异动症（dyskinesia）持续时间减少量[分别基于统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society–Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS?UPDRS）第四部分第4.3及4.1项评估]、MDS?UPDRS第二部分评分、治疗期不良事件（adverse event, AE）、非运动症状（non?motor symptom, NMS）、生活质量（quality of life, QoL）、患者对设备的感知，以及自第2次访视（Visit 2, V2）起的患者总体印象改善量表（Patient Global Impression of Improvement, PGI?I）和临床医师总体印象改善量表（Clinician Global Impression of Improvement, CGI?I）。平均每日OFF时间较基线显著改善，V2（治疗3–6个月）及V3（6–12个月）时降至<2 h/日。最常见AE为装置移位（6例，8.7%）。1例患者因AE需退出治疗。非运动症状量表（Non?Motor Symptoms Scale, NMSS）部分维度评分改善，尤以睡眠参数及胃肠功能显著，帕金森病睡眠量表第2版（Parkinson's Disease Sleep Scale 2, PDSS?2）亦见改善。QoL指标观察到具临床意义的改善。PGI?I和CGI?I评分显示大幅改善。患者对输液泵满意度高。LECIG用于罗马尼亚中心APD患者长达1年治疗可有效控制运动症状且耐受良好，极少停药，并在部分NMS（尤睡眠）及QoL方面显现额外获益。
论文解读：左旋多巴-恩他卡朋-卡比多巴肠凝胶（LECIG）治疗晚期帕金森病的罗马尼亚人群真实世界中期分析——基于ELEGANCE研究
《Journal of Neural Transmission》发表的此文报道了ELEGANCE（NCT05043103）观察性研究中罗马尼亚亚组的中期分析结果。帕金森病（Parkinson's disease, PD）进展至晚期可出现胃肠左旋多巴吸收障碍及严重运动波动（motor fluctuation，包括OFF期即"关期"时间延长与异动症dyskinesia），口服或透皮药物优化后仍无法满意控制时常需引入设备辅助疗法（device-aided therapy, DAT），如脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）、持续皮下阿扑吗啡灌注（continuous subcutaneous apomorphine infusion, CSAI）或空肠左旋多巴肠凝胶灌注——后者包括传统左旋多巴-卡比多巴肠凝胶（levodopa–carbidopa intestinal gel, LCIG）及含COMT抑制剂恩他卡朋的新配方左旋多巴-恩他卡朋-卡比多巴肠凝胶（levodopa–entacapone–carbidopa intestinal gel, LECIG / LECIGON?）。LECIG因恩他卡朋提升左旋多巴生物利用度，可用更低剂量与更小体积输注，配套Crono?泵更轻便。罗马尼亚自2021年引入LECIG，其在当地真实临床实践中的疗效与安全性尚缺乏专门报道。本研究通过对ELEGANCE中期数据集中的罗马尼亚患者进行亚组分析，评估LECIG对晚期PD患者运动症状、非运动症状（non-motor symptom, NMS）、生活质量（quality of life, QoL）及安全性的影响。
研究人员开展了一项非干预、多国观察性队列（ELEGANCE研究）的预设亚组分析，纳入罗马尼亚三级中心接受LECIG治疗且至少有一次基线后有效性测量的晚期PD患者69例，随访至治疗后约12个月（V1基线、V2为3–6个月、V3为6–12个月），采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行自身前后对照比较。
主要关键技术方法：
研究设计为ELEGANCE国际多中心观察性研究（NCT05043103）的罗马尼亚患者亚组中期分析，总登记312例，中期分析截点纳入具基线后数据的167例，其中罗马尼亚患者69例（经经皮内镜胃空肠造口percutaneous endoscopic gastro?jejunostomy, PEG?J置入术后行LECIG持续灌注）。主要评估工具含MDS?UPDRS第IV部分第4.3项（每日OFF时间）与第4.1项（异动症时间）、MDS?UPDRS第II部分（运动方面日常体验）、非运动症状量表（Non?Motor Symptoms Scale, NMSS）、帕金森病睡眠量表第2版（Parkinson's Disease Sleep Scale 2, PDSS?2）、8项帕金森病问卷（Parkinson's Disease Questionnaire?8, PDQ?8）汇总指数（Summary Index, SI）、患者总体印象改善量表（Patient Global Impression of Improvement, PGI?I）及临床医师总体印象改善量表（Clinician Global Impression of Improvement, CGI?I），记录治疗期不良事件（treatment?emergent adverse event, TEAE）并按药物相关、操作相关、装置相关分类，患者泵满意度以各维度1–10分视觉模拟评分合计。统计学采用单样本t检验（连续变量）和Wilcoxon符号秩检验（PGI?I/CGI?I），显著性水准α=0.05（探索性未校正多重比较）。
研究结果
Patient demographics and clinical history（患者人口学特征与临床病史）：
69例晚期PD患者平均PD病程11.7年，基线Hoehn & Yahr分期为中晚期，92.8%由口服治疗转换而来，7.2%由LCIG转换（均因LCIG疗效不足）。基线平均每日总口服左旋多巴当量909.71±289.48 mg，提示人群为经充分口服治疗后仍存严重运动波动的典型晚期患者。
Daily levodopa and LECIG dose（每日左旋多巴及LECIG给药剂量）：
LECIG起始平均每日持续维持左旋多巴剂量为735.79±279.09 mg，V2、V3时略有上调但未显著差异；76.8%患者每日输注时长≤16 h，15.9%使用双流速程设置，其余为单流速。表明多数患者日间灌注即可获效。
Effect of LECIG treatment on motor function（LECIG治疗对运动功能的影响）：
基线平均每日OFF时间为5.85±2.77 h，V2降至1.83±1.94 h（p<0.0001），V3为1.88±1.51 h（p<0.0001），均<2 h/日。异动症持续时间亦显著缩短。MDS?UPDRS Part II评分V2较基线显著降低（V3因样本量少未达统计显著）。证实LECIG可有效削减晚期PD患者的OFF时间及改善日常运动体验。
Safety and tolerability（安全性与耐受性）：
34例（49.3%）报告至少1例TEAE；最常见为装置移位（device dislocation, 6例，8.7%），药物相关AE 13.0%，装置或操作相关分别为11.6%和7.2%。仅1例（1.4%）因出血/贫血及十二指肠溃疡暂时中止LECIG（继续参与研究），1例出现外周感觉神经病变，3例腹泻（判定与LECIG无关），1例视幻觉。大多数AE为轻中度。说明LECIG总体耐受良好，因AE终止治疗比例极低。
Effect of LECIG treatment on non-motor symptoms（LECIG治疗对非运动症状的影响）：
NMSS总分及睡眠/疲劳（Domain 2）、心境/认知（Domain 3）、胃肠道（Domain 6）域V2显著改善，其中睡眠/疲劳与胃肠道改善持续至V3。PDSS?2总分及各子域（夜间运动症状、PD夜间症状、睡眠紊乱）V2显著改善并持续至V3，多数达最小临床重要差值（Minimal Clinically Important Difference, MCID = ?3.44）。提示LECIG对NMS尤其是睡眠障碍具持续获益。
Patient- and clinician-reported outcomes（患者与临床医师报告结局）：
PDQ?8 SI评分V2降低?21.88±20.45（p<0.0001），V3降低?11.13±17.34（p=0.0214），超出MCID阈值（?5.49），提示QoL具临床意义改善。PGI?I（V2: 1.97±0.62；V3: 2.06±0.89）与CGI?I（V2: 1.81±0.64；V3: 1.86±0.65）均显著优于"无变化"（中位数4），多评为"非常改善"或"明显改善"。>16 h/日输注亚组CGI?I与PGI?I略优（p=0.031），但睡眠改善程度在≤16 h与>16 h组间无差异。
Patient perceptions of the LECIG device（患者对LECIG装置的感知）：
泵尺寸、重量、噪音、操作便捷性及总体满意度5项总分（满分50）V2为45.90±4.00，V3为46.19±3.08，单项评分均接近满分，患者对Crono?泵接受度极高。
讨论与结论总结（翻译浓缩）：
本ELEGANCE罗马尼亚亚组中期分析显示，LECIG治疗≤1年可有效控制晚期PD患者运动症状，将每日OFF时间降至<2 h，大部分患者仅需≤16 h日间灌注。AE谱与已知LCIG相似，最常见为装置移位（8.7%），仅1例因AE暂中止治疗，总体耐受佳。NMSS特定域（尤睡眠/疲劳与胃肠道）及PDSS?2评分持续显著改善，PDQ?8提示QoL具临床意义提升，患者与医师整体印象均显著改善，患者对轻便Crono?泵满意度高。需注意少数患者出现体重下降（7.2%），与既往LCIG报道一致，应监测营养状态。结论为：LECIG是晚期PD有效且耐受良好的DAT选项，可在真实临床实践中带来运动症状、部分非运动症状及生活质量的临床相关改善，装置易被患者接受。
