原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis, PLS)修正诊断为肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)的诊断变更——一项队列研究

《Neurology》：Diagnostic Revision From Primary Lateral Sclerosis to Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Cohort Study

　　

摘要 背景与目的：原发性侧索硬化(PLS)被定义为一种单纯的上运动神经元(upper motor neuron, UMN)综合征，是排除性诊断，肌萎缩侧索硬化(ALS)为其最主要的鉴别诊断。PLS诊断要求最短病程达2年，此后病程达2～4年归为很可能PLS(probable PLS, P-PLS)，≥4年归为确诊PLS(definite PLS, D-PLS)。本研究旨在将现行诊断标准应用于人群队列，探讨哪些临床特征与PLS修正诊断为ALS相关。 方法：本回顾性队列研究纳入荷兰运动神经元病(Motor Neuron Disease, MND)登记库中符合现行PLS诊断标准的患者。ALS修正诊断基于临床评估、修订El Escorial标准(revised El Escorial Criteria, rEEC)下的肌电图(electromyography, EMG)表现，或患者在起病4年内死于疾病进展。比较修正为ALS者与真正PLS者的临床特征，采用Fine-Gray回归计算与诊断修正相关的亚分布风险比(subdistribution hazard ratio, SHR)。 结果：共纳入478例患者(起病中位年龄59.3岁，四分位距50.8–67.0，47.9%女性)，其中311例(65.1%)符合P-PLS、167例(34.9%)符合D-PLS。88例(18%)发生PLS→ALS诊断修正，其中76例(86%)在病程<4年时修正。修正为ALS者起病年龄更高(63.4 vs 58.0岁，p＝5.20×10?4)、球部起病更常见(38.6% vs 19.7%，p＝6.19×10?4)、进展更快(ALS功能评定量表修订版ALSFRS-R斜率中位数0.43 vs 0.18，p＝6.05×10?11)。进展速率越快(SHR 3.08，95% CI 1.69–5.60，p＝2.35×10?4)、P-PLS相比D-PLS(SHR 3.08，95% CI 1.65–5.74，p＝3.96×10?4)诊断修正风险升高。 讨论：本队列中多数PLS→ALS修正发生在病程不足4年者中。除病程长短外，较快的疾病进展速率亦与PLS修正为ALS相关。在现行诊断标准中纳入进展速率有望提高诊断准确性，帮助识别ALS高危患者。

论文解读：原发性侧索硬化修正诊断为肌萎缩侧索硬化的队列研究分析

本研究发表于《Neurology》。

一、研究背景与立项依据

原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis, PLS)是一种罕见的选择性侵犯上运动神经元(upper motor neuron, UMN)的神经退行性疾病，表现为痉挛、活动障碍及轻度无力，生存期常>15年。PLS为排除性诊断，最主要需与以上、下运动神经元(lower motor neuron, LMN)均受累为特征、中位生存期仅3～5年的肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)相鉴别，尤其需与UMN为主型ALS区分。目前尚无特异性检测手段在早期绝对区分二者，须长期随访确认无LMN征方可确诊PLS。历史上各版PLS诊断标准要求纯UMN综合征持续的最短病程从5年逐渐缩短至现行2020年共识标准的"很可能PLS(probable PLS, P-PLS)"即病程2～4年、"确诊PLS(definite PLS, D-PLS)"即病程≥4年。既往标准基于小样本或专家意见，PLS在病程<4年内转为ALS的实际比例及预测因素不明，而这一鉴别具重大预后意义。因此研究人员开展此项基于大样本人群队列的研究，明确PLS按现行标准诊断后修正为ALS的频率，并识别与诊断修正相关的临床及电生理特征，为优化PLS诊断标准提供依据。

二、主要技术方法概述

研究人员从荷兰人群源性运动神经元病(Motor Neuron Disease, MND)登记库回顾性纳入符合2020年PLS共识标准（≥25岁、≥2年纯UMN综合征累及2～3个区域、未达修订El Escorial标准revised El Escorial Criteria, rEEC之ALS肌电图表现、排除遗传性痉挛性截瘫hereditary spastic paraplegia, HSP及脊髓病等）的患者。收集基线人口学、起病部位、ALSFRS-R斜率（每月分值下降＝(48－ALSFRS-R评分)/起病至评估月数）、同心针肌电图(EMG)表现（分为正常/仅失神经/仅再生/混合及异常区域数）、C9orf72突变状态及预测用力肺活量(forced vital capacity, FVC%)。终点事件为PLS修正诊断ALS——基于临床出现LMN萎缩/无力、任一区域EMG符合rEEC、或病程<4年因疾病进展死亡（排除非疾病相关死因）。采用Mann-Whitney U检验、χ2检验或Fisher精确检验比较组间差异；采用Fine-Gray竞争风险回归（考虑4年后全因死亡的竞争风险，患者自起病满2年时进入模型，多重插补缺失值）计算亚分布风险比(subdistribution hazard ratio, SHR)及95% CI。

三、研究结果

Results（结果总述）

共纳入478例，P-PLS 311例(65.1%)、D-PLS 167例(34.9%)。总体18.4%(88/478)发生PLS→ALS修正诊断，其中P-PLS组24.4%(76例，占修正者86.4%)，D-PLS组7.2%(12例，占修正者13.6%)。修正者起病年龄较高(63.4 vs 58.0岁，p＝5.20×10^?4)、女性偏多(59.1% vs 40.9%，p＝0.020)、球部起病更多(38.6% vs 19.7%，p＝6.19×10^?4)、下肢起病少(p＝6.19×10^?4)，ALSFRS-R斜率更陡(中位0.43 vs 0.18分/月，p＝6.05×10^?11)。修正方式中47例(53.4%)靠临床+EMG、31例(35.2%)靠<4年病死、10例(11.4%)仅靠EMG异常无临床LMN体征。修正者中位总生存63.3个月vs真PLS的237个月(p＜2.0×10^?16)；修正发生中位病程42.9个月，70.5%在起病2～4年间修正。Fine-Gray回归示P-PLS vs D-PLS(SHR 3.08，95% CI 1.65–5.74，p＝3.96×10^?4)、ALSFRS-R斜率增大(SHR 3.08，95% CI 1.69–5.60，p＝2.35×10^?4)增加修正风险；下肢起病vs其他部位降低风险(SHR 0.58，95% CI 0.36–0.94，p＝0.026)；基线EMG完全正常vs任一处异常降低风险(SHR 0.56，95% CI 0.34–0.95，p＝0.031)；性别、起病年龄、FVC%无独立预测意义。

EMG数据比较显示真正PLS者基线EMG完全正常比例更高(39.7% vs 27.3%，p＝0.013)；修正为ALS者在颈段(去神经10.2% vs 5.2%，混合10.2% vs 3.6%，p＝0.017)和腰骶段(去神经10.2% vs 4.9%，混合18.2% vs 7.2%，p＝2.08×10^?3)更常见去神经/混合异常，胸段及球部区无差异；真PLS随访EMG正常率40.7%且稳定，修正组仅3.4%二次EMG正常(p＝1.47×10^?7)。

四、讨论与结论翻译

本研究发现按现行标准初诊为PLS者中，病程<4年(P-PLS)者有24.4%最终修正为ALS，≥4年(D-PLS)仅7.2%；P-PLS分类（较短病程观察期）及ALSFRS-R斜率更大是诊断修正的危险因子，下肢起病和基线完全正常EMG则为保护因子。研究在大规模人群队列中验证了2020年PLS共识标准并量化了P-PLS亚组的误诊为ALS比例。研究人员提出可在P-PLS诊断中纳入"危险信号(red flags)"——较快进展速率(真PLS中位ALSFRS-R斜率?0.18分/月，修正为ALS中位?0.43分/月)、异常EMG模式及球部起病——辅助鉴别；强调重复EMG随访价值（真PLS复查正常率稳定~40%，修正组降至~3%），单次EMG不足以排除或确诊PLS。现行2/4年病程分层标准仍会使部分UMN为主型ALS被暂诊为P-PLS，未来应建立含进展速率、EMG、体重减轻及血清神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL)等的预测模型。临床对病程<4年的UMN优势综合征应谨慎咨询，快速进展或重复EMG呈进行性失神经改变提示ALS修正风险增高。

研究结论翻译：本研究中，研究人员评估了PLS修正为ALS的频率并识别有助于临床区分两病的特征。研究发现初诊时病程未满4年(P-PLS)的患者中有24.4%最终修正诊断为ALS，而初诊时已病程≥4年(D-PLS)者仅7.2%。P-PLS（较短初诊病程观察期）及基于ALSFRS-R算得的较快疾病进展速率是诊断修正的危险因素；相反，下肢起病及基线EMG完全正常与较低修正风险相关。建议在P-PLS诊断标准中补充进展速率、EMG特征及起病部位等危险信号以提高诊断准确性，并警惕短病程伴快速进展或重复EMG进行性异常者ALS修正的可能性。