抗KLHL11脑炎的临床表现、肿瘤关联及长期预后

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Clinical Manifestations, Tumor Associations, and Long-Term Outcomes of Anti-KLHL11 Encephalitis

　　

背景与目的抗Kelch样蛋白11（KLHL11）脑炎最初在患有睾丸精原细胞瘤和菱脑炎的中年男性中被发现，其被定义为一种新型副肿瘤神经综合征（PNS），但其诊断标准和治疗结局仍不清楚。本研究旨在全面描述抗KLHL11脑炎患者的初始表现、后续临床病程、辅助检查结果、治疗方案及预后。方法研究人员通过细胞基础检测法（CBA）对1361例临床特征或肿瘤可能与抗KLHL11脑炎相关的患者（1164例脑脊液和680例血清）进行了抗体筛查。回顾性分析包括2010年1月至2020年7月间473例患者的458份血清和288份脑脊液样本，自2020年7月起定期进行抗KLHL11抗体的前瞻性筛查。抗KLHL11抗体（anti-KLHL11-abs）采用KLHL11过表达细胞基础检测法（CBA）进行筛查，并收集了详细的临床和辅助检查信息。结果共识别出17例抗KLHL11脑炎患者。患者的中位年龄为59岁（四分位距[IQR] 48–72岁；范围28–76岁），其中12例（71%）为男性。常见表型包括小脑性共济失调（12例，71%）、脑干脑炎（12例，71%）、眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS）（8例，47%）和边缘性脑炎（3例，18%）。1例患者观察到脑膜炎。伴随抗体包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）（2例）、抗胶质纤维酸性蛋白（GFAP）（1例）和抗接触蛋白相关蛋白样2（CASPR2）（1例）抗体。8例患者（47%）MRI检查异常，显示菱脑（3例，18%）或边缘系统（4例，24%）T2/液体衰减反转恢复（FLAIR）序列高信号，或小脑萎缩（2例，12%）。10例患者（59%）发现肿瘤，包括精原细胞瘤（5例，29%）、卵巢畸胎瘤（1例，6%）、泌尿系统肿瘤（肾细胞癌和尿路上皮细胞癌，各1例）、小细胞肺癌（SCLC）和原发灶不明癌（各1例）。15例患者接受了第一线免疫治疗（88%），其中6例还接受了第二线免疫治疗（35%）。10例患者（67%）病情改善或稳定（分别为7例和3例）。中位随访时间为20个月（范围1.5–180个月）。6例患者在最初12个月内死亡，死因与脑炎（3例，18%）或癌症（3例，18%）相关。讨论抗KLHL11脑炎主要与幕下脑炎相关，但也可表现为边缘性脑炎，罕见脑膜炎。早期诊断有助于尽早开始肿瘤和免疫治疗，有望改善患者预后。

抗KLHL11脑炎是一种罕见的副肿瘤神经综合征（PNS），由针对细胞内KLHL11蛋白的自身抗体驱动。该病最初被描述为与中年男性睾丸精原细胞瘤相关的菱脑炎。随着更多病例的报告，其临床谱系逐渐扩大，但诊断标准、治疗反应和长期预后的数据仍有限。本研究旨在通过扩大病例系列，全面分析该病的临床特征、肿瘤关联、治疗效果及长期结局。

研究人员开展了一项结合回顾性筛查和前瞻性检测的研究，以检测抗KLHL11抗体的存在。研究共对1361份样本进行了筛查，最终识别出17例确诊患者。该研究采用的主要技术方法包括：使用HEK293细胞建立KLHL11过表达细胞基础检测法（CBA）来筛查抗体；对疑似病例的脑脊液（CSF）和血清进行炎症指标（如细胞计数、蛋白水平、寡克隆带、IgG指数）检测；利用磁共振成像（MRI）评估中枢神经系统受累情况；并通过影像学检查（包括超声、计算机断层扫描[CT]、氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描[FDG-PET]）及组织活检进行全身肿瘤筛查。研究队列来源于荷兰埃拉斯谟医学中心转诊的疑似免疫介导性脑炎患者。

研究结果主要包括以下几个部分：

**临床特征与表型谱** 在17例患者中，男性占71%，中位发病年龄为59岁。最常见的临床表现为小脑性共济失调和脑干脑炎（均占71%），其次是眼阵挛-肌阵挛综合征（47%）和急性前庭病变（35%）。约18%的患者表现为边缘性脑炎。值得注意的是，研究首次报告了一例表现为脑膜炎和紧张症的非典型表型。听力损害（包括听力下降和耳鸣）作为特征性症状被观察到。大多数患者脑脊液检查呈现炎症改变，包括白细胞增多、蛋白水平升高、寡克隆带阳性和IgG指数升高。部分患者合并存在其他自身抗体，如抗NMDAR、抗GFAP或抗CASPR2抗体。

**磁共振成像（MRI）表现** 47%的患者头颅MRI检查异常。异常信号主要出现在幕上区域（24%），如海马或基底节区，表现为T2/FLAIR高信号。幕下受累（18%）主要位于菱脑区域。少数患者在疾病早期即出现小脑萎缩（12%）。

**肿瘤关联** 59%的患者发现伴发肿瘤。最常见的是睾丸生殖细胞肿瘤，包括精原细胞瘤和“燃尽”型生殖细胞瘤。此外，研究发现了新的肿瘤关联类型，包括泌尿系统肿瘤（肾细胞癌和尿路上皮细胞癌）以及小细胞肺癌（SCLC）和原发灶不明癌。研究还比较了不同影像学方法对肿瘤的检出率，发现超声检查对睾丸肿瘤的敏感性最高。

**治疗反应与长期预后** 几乎所有患者均接受了免疫治疗，88%的患者接受了第一线治疗（如静脉注射免疫球蛋白、甲泼尼龙、血浆置换），部分患者接受了第二线治疗（如环磷酰胺、利妥昔单抗）。治疗后，67%的患者临床结局为改善或稳定。其中，急性前庭病变和眼阵挛-肌阵挛综合征（OMS）对治疗反应较好，而听力下降和球麻痹则疗效不佳。中位随访时间为20个月，死亡率为41%，大多数死亡（86%）发生在发病后第一年内。死亡原因主要为脑炎进展或肿瘤转移。生存分析显示，度过急性期（第一年）的患者长期生存状况相对稳定。

讨论部分总结，抗KLHL11脑炎是一种具有相对同质性表型的疾病，主要影响幕下结构，但临床谱系正在扩大。本研究发现其对免疫治疗的反应优于既往报道，这可能与更积极的治疗和患者基线神经功能缺损较轻有关。研究结果强调了早期识别和及时启动免疫与肿瘤治疗的重要性。同时，肿瘤筛查至关重要，不仅要关注经典的睾丸肿瘤，还需扩展到泌尿系统等其他部位，并采用多种影像学手段以提高检出率。尽管部分患者预后不佳，但大多数患者仍能从积极的联合治疗中获益。本研究的局限性在于样本量较小、回顾性设计可能引入选择偏倚，且治疗方案不统一。未来需要多中心、前瞻性研究进一步验证。

最终结论为：抗KLHL11脑炎患者应被视为一种需要积极干预的疾病。当患者出现幕下症状、或年轻患者出现非典型神经系统表现时，应考虑检测抗KLHL11抗体。全面的肿瘤筛查，包括生殖系统和泌尿系统，对于减少漏诊和改善患者预后至关重要。尽管部分患者治疗反应欠佳，但早期、积极的免疫治疗联合恰当的肿瘤管理，能够使相当一部分患者获得更好的长期结局。