《Bone Marrow Transplantation》：A pilot study combining primary busulfan-based haploidentical stem cell transplantation with GD2 antibody to treat high-risk neuroblastoma
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极高危神经母细胞瘤属于诱导治疗无效型，且常同时存在RAS和/或p53信号通路突变与端粒维持机制。这类患儿的无事件生存率（EFS）低于20%。对于无法动员足够造血干细胞以进行自体移植前基于白消安/美法仑（Mel）的高剂量化疗的患者，其复发风险也极高。半相合造血干
极高危神经母细胞瘤属于诱导治疗无效型，且常同时存在RAS和/或p53信号通路突变与端粒维持机制。这类患儿的无事件生存率（EFS）低于20%。对于无法动员足够造血干细胞以进行自体移植前基于白消安/美法仑（Mel）的高剂量化疗的患者，其复发风险也极高。半相合造血干细胞移植（Haplo?SCT）凭借其移植物抗肿瘤效应和增强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），已成为一种可行的治疗选择。研究人员报道了一种将清髓性Bu/Mel抗肿瘤治疗与Haplo?SCT的免疫学优势以及靶向GD2的抗体免疫治疗（使用dinutuximab beta, DB）相结合的预处理方案。一个包含5名患者的先导队列按照国家指南接受了系统性诱导（挽救）治疗和局部治疗。在Bu、Mel、氟达拉滨（Flu）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）预处理以及T细胞/ B细胞去除型Haplo?SCT和6个周期的DB治疗之前，2名患者接受了[131I]MIBG治疗。所有患者均成功植入。五名患者中有三名存活并保持首次完全缓解，在Haplo?SCT后7.3年、6.3年和1.5年，而两名患者发生了事件（一例复发，一例非复发死亡）。基于Bu的首次Haplo?SCT联合DB免疫治疗是可行且有效的。早期结果表明，这一高危儿童患者亚群可能获得生存获益。这需要在更大规模的对照试验中加以确认。
**研究背景与必要性**
神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，占儿童癌症死亡病例的12%。国际神经母细胞瘤风险组（INRG）标准明确定义了三个风险组。尽管采用了包括化疗、手术、挽救性化学免疫治疗、高剂量化疗后自体干细胞救援、放疗以及GD2导向免疫治疗联合维甲酸维持治疗在内的强化多模式治疗，高危神经母细胞瘤患者的无事件生存率仍仅约50%。大多数高危病例在诊断后2年内复发，导致4年总生存率（OS）仅为20%，中位无进展生存期（PFS）为6.4个月。
过去十年通过对原发性神经母细胞瘤进行下一代测序，为高危疾病生物学提供了重要见解。携带RAS和/或TP53通路突变并结合端粒维持机制（TERT重排、ATRX缺失、端粒替代延长）的患者预后极差，其无事件生存和总生存概率低于20%。在缺乏ALK抑制剂治疗的医疗体系中，由MYCN扩增和ALK改变驱动的高危神经母细胞瘤同样难以治疗。
越来越多的证据表明，对于诱导化疗和挽救性化学免疫治疗无效的高危神经母细胞瘤患者，采用单次高剂量化疗后自体干细胞救援的巩固治疗并无益处，且患者会遭受急性和长期治疗相关副作用。一小部分患者无法动员足够的自体造血干细胞用于高剂量化疗后的救援。因此，对于以下三类患者，迫切需要探索新的治疗策略：（i）肿瘤由端粒维持机制联合RAS/TP53通路突变驱动的患者；（ii）对现有标准诱导治疗无效的患者；（iii）其造血干细胞无法动员的患者。
半相合造血干细胞移植（Haplo?SCT）联合体外去除TCRαβ/CD19的移植物，已被证明对复发高危神经母细胞瘤患者是可行、安全且有效的选择。该方法能实现快速免疫重建、潜在的移植物抗肿瘤（GvT）益处，并与较低的移植物抗宿主病（GvHD）发生率相关。最重要的是，Haplo?SCT后供体来源的自然杀伤细胞（NK细胞）早期重建（约在第+14至+30天达到峰值）能在GD2导向免疫治疗背景下引发高ADCC。本先导队列总结了研究人员在前线治疗场景中，对至少满足上述一项分子或临床参数的高危神经母细胞瘤患者，应用Haplo?SCT和GD2导向免疫治疗的经验。由于基于Bu/Mel的方案在自体移植背景下比基于铂类的预处理方案更有效，研究人员相应地调整了预处理方案。
**研究方法与队列特征**
研究人员回顾性分析了2017年至2024年间在柏林Charité—Universit?tsmedizin Berlin或Helios Klinikum Berlin Buch确诊为INRG M期高危神经母细胞瘤的5名儿科患者。所有患者均登记于神经母细胞瘤Haplo?SCT注册研究（伦理批准号155/2018/BO2）。主要研究目标是评估首次Haplo?SCT作为一线巩固治疗的（i）可行性（定义为≥95%的植入率）和（ii）安全性（定义为100天内移植后非复发死亡率（NRM）<10%）。次要目标包括免疫重建、毒性、急性/慢性GvHD以及无事件生存（EFS）和总生存（OS）。
入组标准包括至少满足以下一项：（1）肿瘤组织靶向测序显示存在至少一个RAS-MAPK通路和/或TP53突变，并伴有端粒酶激活或端粒替代延长；（2）对诱导治疗无反应，定义为SIOPEN骨骼评分>3和/或根据国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）未达到部分缓解；（3）患者年龄非常小（体重低，无法进行外周CD34+干细胞采集）或在至少两次粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和普乐沙福动员尝试后动员失败（定义为累积产量<1 × 10? CD34+细胞/kg体重）。
诱导治疗按照国家推荐方案进行，包括N5和N6方案交替。对于诱导治疗后肿瘤反应不足的患者，给予基于伊立替康-替莫唑胺联合DB的挽救性化学免疫治疗。所有患者接受了清髓性预处理，包括Bu（目标曲线下面积AUC 70–95 mg × h/L）、Mel（90–140 mg/m2）、Flu（总剂量160 mg/m2）和ATG（总剂量45–60 mg/kg）。预处理后，所有患者均接受了单倍体相合、体外去除T细胞受体（TCR）αβ/CD19的外周血干细胞（PBSC）输注。移植物工程化以包含≥4 × 10? CD34+祖细胞/kg受者体重，同时将TCR αβ+ T细胞限制在≤25 × 103，CD19+/CD20+ B细胞限制在≤1 × 10?细胞/kg受者体重。GvHD预防采用短期吗替麦考酚酯（MMF）方案。
**主要研究结果**
**成功的主要植入与安全性**：所有五名患者均成功实现主要植入，中性粒细胞植入中位时间为10天（范围8-14天），达到主要终点（≥95%植入率）。五名患者中有一名（20%）在Haplo?SCT后36天因孢子菌肺炎导致的急性呼吸窘迫综合征发生非复发死亡，因此未达到第二个主要终点（<10%的NRM）。最常见≥3级治疗相关不良事件为黏膜炎（4名患者，80%）。一名患者（20%）出现中度肝静脉闭塞病（VOD），后完全缓解。病毒再激活常见，但均未导致临床显著疾病。未观察到慢性GvHD或淋巴增殖性疾病。
**移植后免疫重建与巩固治疗**：免疫重建呈现特征性早期NK细胞优势（第+30天），随后T细胞和B细胞逐渐恢复（第+100天）。在停用MMF后，患者最早于第+31天开始接受六个周期的DB巩固治疗。治疗相关疼痛在首个周期普遍，随着周期数增加而减轻。未额外使用白介素2。
**患者生存情况**：在数据截止时（2025年12月31日），患者1经历了首次寡转移复发，但经治疗后达到第二次完全缓解，并于初始高危神经母细胞瘤诊断后8.2年保持第三次完全缓解。患者2、3和4分别保持首次完全缓解7.3年、6.3年和1.5年。患者5在Haplo?SCT后36天非复发死亡。整个先导队列的总生存率、无进展生存率和无事件生存率分别为80%、80%和60%。
**讨论与结论**
本先导研究旨在评估将基于Bu的首次Haplo?SCT与抗GD2免疫治疗相结合，在极高危神经母细胞瘤患者中的可行性和安全性。研究结果总体上表明该方案具有良好的可行性，证实了在极高危儿科人群中可以有效实施这种强化治疗策略。研究纳入的患者代表了临床难治群体：对诱导治疗无效、外周造血干细胞动员失败，或携带具有端粒维持机制的极高危肿瘤。
基于Bu/Mel的清髓预处理方案耐受性良好，实现了快速植入和较低的严重毒性及GvHD发生率。尽管发生了一例与早期孢子菌肺炎相关的致死性呼吸衰竭，但总体感染控制有效。强健的NK细胞重建可能有助于良好的安全性，并支持了将Haplo?SCT与GD2导向免疫治疗相结合以增强ADCC的机制原理。
与其他新兴治疗策略（如[131I]-MIBG联合检查点抑制剂、GD2靶向CAR-T细胞治疗以及串联自体移植）相比，将Haplo?SCT从复发场景升级到一线巩固治疗，可能通过其增强的ADCC和GvT效应，为高危神经母细胞瘤患者提供一个有效且灵活的免疫治疗平台。然而，由于本研究为小样本先导研究且患者具有异质性，其结果需谨慎解读。
**结论**：研究人员的数据表明，基于白消安（Bu）的首次半相合造血干细胞移植（Haplo?SCT）联合GD2导向免疫治疗，是一种治疗特定高危神经母细胞瘤患者亚群的可行且有效的巩固策略。需要进行更大样本量和足够把握度的前瞻性研究，以全面评估该方法在安全性、耐受性和长期临床疗效方面的平衡。
