《Neuropathology and Applied Neurobiology》：Perinatal White Matter Injury: Connecting Histology, Pathophysiology and Neurodevelopmental Outcomes
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围产期白质损伤及其与不良神经结局的潜在关联的首批描述发表于150余年前。早期研究强调了早产在该病理发生中的重要意义。尽管早产至今仍是围产期白质损伤的重要危险因素，但该病变可见于多种临床场景，并与缺氧/缺血性损伤及炎症密切相关。白质损伤通常分为局灶型（白质坏死，
围产期白质损伤及其与不良神经结局的潜在关联的首批描述发表于150余年前。早期研究强调了早产在该病理发生中的重要意义。尽管早产至今仍是围产期白质损伤的重要危险因素，但该病变可见于多种临床场景，并与缺氧/缺血性损伤及炎症密切相关。白质损伤通常分为局灶型（白质坏死，或称脑室周围白质软化）与弥漫型（常被称为弥漫性白质胶质增生）。弥漫性白质胶质增生的特征是大脑白质内反应性星形胶质细胞增殖，伴随前少突胶质细胞损伤，导致存活婴儿成熟停滞与髓鞘形成延迟。白质坏死会造成受累白质的细胞成分及轴索的局灶性损伤。然而，轴索损伤亦存在于弥漫性白质损伤中，即便无坏死发生，且前少突胶质细胞的分布部位与白质损伤部位存在相关性，提示弥漫型与局灶型围产期白质损伤可能属于同一谱系，而非完全独立的实体。本综述聚焦于白质损伤的宏观与微观特征，并探讨这些特征与该病病理生理学及不良神经发育结局的关联，同时讨论了不确定性领域与未来挑战。
1 历史视角与命名演变
围产期白质损伤的临床与尸检描述最早可追溯至19世纪中叶。Little报道了一系列“异常分娩与出生时窒息”患者，其后续出现痉挛、强直和/或智力损害。Parrot对围产期白质损伤进行了宏观与微观描述，表现为脑室周围白质内的梗死，且不累及灰质结构。几乎同期，Virchow发表了关于白质弥漫性脂肪变与胶质增生的报告。近100年后，Banker与Larroche发表了一项针对脑室周围梗死婴儿的研究，将其命名为“脑室周围白质软化”（periventricular leukomalacia，PVL，意为脑室周围白质软化），并指出其与围产期缺氧性损伤及长期存活者智力障碍的关联。他们还强调了早产在该病理发生中的重要性，提出“导致脑室周围白质软化的主要因素——即肺部疾病与胎盘异常——在早产儿中比足月儿更为常见”，并推测未成熟脑的脑室周围白质可能对缺氧特别易感。20世纪70至80年代，Gilles等人对弥漫型围产期白质损伤进行了研究与描述，该损伤模式被Murphy与Gilles称为“围产期端脑白质脑病”，涵盖多种白质病理改变，包括全脑白质内肥大星形胶质细胞、急性受损胶质细胞、两性嗜小球及坏死灶。随着时间推移，围产期白质损伤的命名不断演变：弥漫性白质胶质增生、端脑白质脑病、胶质脑病等术语曾用于指代大脑白质内弥漫性星形胶质细胞增生；部分学者用PVL统称弥漫型与局灶型白质损伤，而Gilles描述的围产期端脑白质脑病中也包含局灶性白质坏死。较新的术语“弥漫性白质损伤”常指全脑白质胶质增生，但有时也泛指所有围产期白质损伤（伴或不伴坏死的弥漫性胶质增生）。尽管弥漫型与局灶型可能存在谱系关联且危险因素相似，区分二者病理生理学的独特之处仍有价值。因此本综述将围产期白质损伤定义为：①弥漫性白质胶质增生：大脑白质内星形胶质细胞增生，可伴随胶质细胞损伤/死亡；②白质坏死：大脑白质内离散的坏死灶。选用“白质坏死”一词是为了避免PVL定义混乱，且尽管脑室周围白质是最常见的坏死灶部位，坏死也可发生于更表浅的白质。白质坏死涵盖显微镜下非囊性病变及可能进展为囊性病变的较大坏死灶（有时称为“囊性脑室周围白质软化”）。本综述将以弥漫性白质胶质增生为核心展开，同时纳入白质坏死以对比两种模式，探讨二者究竟是独立实体还是同一疾病过程的连续谱。
2 围产期白质损伤的临床特征
自Little将围产期缺氧性损伤与痉挛性四肢瘫（脑瘫的严重类型）关联以来，大量研究证实围产期白质损伤是不良神经发育结局的主要诱因，尤其在早产人群中。医疗进步提高了早产与极低出生体重儿（出生体重<1500 g）的存活率，但这些婴儿中许多人会发展为慢性神经心理残疾，包括脑瘫。脑瘫患儿中，白质异常是最常见的影像学表现，占受影响儿童的42.5%。尽管早期认为囊性白质坏死是导致不良神经结局的主因，但囊性白质坏死发病率下降的同时，包括脑瘫在内的长期神经发育残疾发生率仍居高不下。高达半数的极早产儿会出现慢性运动、行为、认知与注意力障碍，而头颅超声检出的囊性白质坏死发生率不足5%；与之相对，高达1/3的早产儿影像学仍显示非囊性白质损伤证据，凸显了弥漫性白质胶质增生与非囊性白质坏死在长期结局中的重要性。
早产与极低出生体重是围产期白质损伤的核心危险因素，近半数极低出生体重儿影像学可见白质损伤证据。欧洲早产儿占比为5.6%~8.9%，美国为9.8%。围产期白质损伤的最易感期为胎龄24~32周，但弥漫性白质胶质增生也可发生于晚期早产儿甚至足月儿，尤其是合并先天性心脏病或其他宫内损伤危险因素的婴儿。高达半数的先天性心脏病婴儿存在白质损伤的影像学特征，多数尸检可见组织学层面的白质损伤证据，且宫内已可出现发育脑损伤，出生前后的影像学即可显示脑生长与成熟异常。呼吸窘迫综合征、肺部疾病、低Apgar评分、长时间通气、胎盘早剥、未足月胎膜早破、多胎妊娠与持续性呼吸暂停发作也是白质损伤的危险因素。胎盘灌注不足的组织学表现与早产儿及死胎的白质损伤均存在关联，近期一项研究发现，高级别胎儿血管灌注不良与死胎中高比例的弥漫性白质胶质增生显著相关。母体感染、母体发热、分娩时新生儿败血症、产后感染、未足月胎膜早破与胎膜破裂时间延长也与围产期白质损伤相关，绒毛膜羊膜炎是否为独立危险因素尚存争议。缺氧/缺血与感染/炎症常被视为独立危险因素，但在许多场景中二者可能协同促进围产期脑损伤发生。
性别与基因多态性也可能参与发病。胎龄<27周的婴儿在足月等效年龄时的影像学显示，男性比女性更常出现髓鞘形成延迟（围产期白质损伤的潜在后遗症）；8岁早产男童的白质体积显著低于足月对照，而女性无此差异；超声诊断的囊性白质坏死早产儿队列中男性占主导。白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）基因多态性及脂多糖诱导的炎症反应增强可能与男性白质损伤易感性相关，肿瘤坏死因子α与IL-1β的多态性也被证实与极早产儿白质损伤及后续脑瘫的遗传易感性有关。
全球每年数百万新生儿发生围产期缺氧缺血性脑损伤，约40%的受影响儿童后续会发展为长期神经精神障碍，最终导致数百万伤残调整寿命年的损失。围产期脑损伤与孤独症谱系障碍、精神分裂症、注意缺陷多动障碍、焦虑、抑郁、发育迟缓、脑瘫、感觉缺陷及癫痫均相关。尽管严重损伤（如囊性白质坏死或出血）与最高的运动、感觉与认知缺陷风险相关，但即使是轻度缺氧缺血性损伤的婴儿也存在发生不良神经发育结局的风险。无论出生胎龄如何，白质损伤都被认为是不良结局的重要驱动因素：存在脑白质损伤影像学证据的极早产儿，在4岁与6岁时的智力能力、语言发育与执行功能均显著差于无白质异常的极早产儿与足月儿。
目前尚无确诊围产期白质损伤的确定性新生儿检测方法，但影像学与脑电图技术的进步提升了检出率。超声因床旁可用性、成本低、无电离辐射且可重复检查，被广泛用于婴儿脑损伤评估，推荐早产儿在生后7天行首次超声，4~6周及近足月时复查。超声可识别囊性白质坏死，但对非囊性白质损伤的敏感度与阳性预测值较低。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）对非囊性白质坏死（表现为点状白质病变）与弥漫性白质损伤的敏感度更高，因此是首选影像学方法。极早产儿在近足月年龄行MRI可检出超声不可见的病变，包括轻度损伤与白质成熟障碍，且预后价值优于近足月前的影像学检查。近足月与足月儿的脑损伤诊断采用生后24~96小时的早期MRI评估损伤时间与范围，生后约10天的第二次MRI评估损伤全貌。白质损伤在早期与晚期扫描中均可显示，常规MRI看似正常时，扩散加权成像对早期诊断至关重要。扩散张量成像与质子磁共振波谱等先进技术可识别常规影像不可见的异常，已被用于预测神经发育结局；神经突定向弥散与密度成像、纤维束成像与基于连接组的方法尚未纳入标准化临床流程，但研究显示其在损伤检测与结局预测中具有潜力。
脑损伤血液生物标志物（包括胶质纤维酸性蛋白、S100B、裂解tau蛋白、髓鞘碱性蛋白、微小RNA与炎性细胞因子）正被探索作为新生儿缺氧缺血性损伤的潜在早期标志物。现有治疗方案有限，包括单独或联合褪黑素、氙气与促红细胞生成素的治疗性低温。人羊膜上皮细胞与脐带血等细胞疗法目前正在研究中，尽管这些疗法因神经保护作用被认为具有潜力，但仍需更多研究评估长期神经发育结局。
3 宏观与微观病理学
弥漫性白质胶质增生的急性期无明显宏观对应表现。曾有学者提出，与苍白的皮质相比呈弥漫性充血/暗色的白质（“缎带征”）提示重度弥漫性白质胶质增生，但研究显示缎带征仅见于不到2/3的弥漫性白质胶质增生病例，且无缎带征的对照组中也有约半数存在该病变，且缎带征的程度与病变严重程度无关，说明其并非可靠的微观弥漫性白质胶质增生预测指标。实际上，急性期弥漫性白质损伤可能无明显大体表现，凸显了微观检查的必要性。但在慢性期，白质可质地变硬、体积缩小，伴随交通性脑积水（hydrocephalus ex vacuo）。
微观层面，弥漫性白质胶质增生以大脑白质内反应性/肥大星形胶质细胞弥漫分布为特征，除大脑半球外，小脑与脑干白质也可出现胶质增生。围产期反应性星形胶质细胞的形态与成熟脑相似，但整体体积更小，苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，H&E）染色下的表现有时较轻微，其特征为偏位核、空泡状染色质与丰满的嗜酸性胞质，胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）与波形蛋白免疫染色可用于标记反应性星形胶质细胞，这在死胎中尤为有用——自溶等因素可能导致H&E难以识别弥漫性白质胶质增生，但GFAP染色可清晰显示。H&E染色下反应性星形胶质细胞与髓鞘形成胶质细胞较难区分：后者核更小、深染，胞质呈梭形，GFAP染色无星形特征。除弥漫性反应性星形胶质细胞增生外，弥漫性白质胶质增生中还可见两性嗜小球（可发生矿化）与核固缩胶质细胞核，白质也可出现空泡化。尽管显著的轴索损伤通常与囊性白质坏死相关，但β-淀粉样前体蛋白（beta-amyloid precursor protein，APP）与fractin染色证实弥漫性白质胶质增生中也存在轴索损伤。慢性期弥漫性白质胶质增生表现为白质体积丢失，星形胶质细胞可能不再呈肥大形态，Luxol快蓝或髓鞘碱性蛋白染色可显示髓鞘形成延迟，矿化灶可持续存在。
白质坏死的急性期同样可能无明显大体表现，部分病例的受累区域可呈暗色。正如Parrot所述，正在机化的坏死灶呈黄白色，边界呈“白垩样”；坏死灶大小从不足1 mm至数厘米不等，可从脑室周围白质延伸至皮质下白质。较大的坏死灶可在数周内形成空洞，大体可见囊性变，尽管最常见于脑室周围白质，但也可发生于全脑白质，包括脑沟深部的局灶性坏死（“皮质下白质软化”）。慢性期严重白质坏死可导致空洞形成、胼胝体变薄与交通性脑积水。
H&E染色下白质坏死在损伤后长达24小时才可能显现，APP染色可在损伤后数分钟至数小时内标记出H&E尚未显示的坏死灶，这在死胎尸检中尤为重要——研究显示APP染色可见的坏死灶仅20%~30%能被H&E检测到。损伤24小时内，急性坏死灶在H&E下表现为嗜酸性区域，内含死亡的胶质细胞，可见轴索球，偶见坏死灶内出血。坏死灶周围可见小胶质细胞活化。损伤后3~7天，坏死灶内出现巨噬细胞浸润，周围伴反应性星形胶质细胞增生。小坏死灶可能不形成空洞，而是形成胶质瘢痕。慢性期白质坏死可见胶质增生、矿化与轴索损伤。
4 病理生理学
弥漫性与局灶性白质损伤的病理生理学常被分开讨论：少突胶质细胞成熟障碍被认为是弥漫性损伤的核心特征，而轴索损伤则是白质坏死的主要因素，但实际上少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞与轴索的相互作用机制在两类损伤中均发挥作用。
围产期白质损伤的长期结局之一是髓鞘形成延迟。白质损伤的高发时期恰逢髓鞘形成启动前，此时白质主要由不表达髓鞘碱性蛋白的前少突胶质细胞构成。与其他阶段的少突胶质细胞谱系相比，前少突胶质细胞对缺氧/缺血和/或炎症诱导的细胞死亡更易感；其对缺氧缺血性损伤的易感性高于发育中的神经元，甚至在不足以引起皮质神经元显著变性的损伤后，也可观察到未成熟脑白质内前少突胶质细胞的广泛死亡。这种高易感性部分源于少突胶质细胞前体发育调控的受体、转运体与离子通道表达模式，使其更易受谷氨酸毒性影响。脑损伤时，细胞因子介导的谷氨酸摄取抑制、受损轴索的谷氨酸泄漏与谷氨酸转运体反向转运共同破坏谷氨酸稳态，导致细胞外谷氨酸水平升高，引发兴奋性毒性与细胞死亡。缺氧/缺血和/或炎症背景下活性氧、活性氮与细胞因子的上调也会损伤脆弱的前少突胶质细胞。少突胶质细胞前体的自由基清除剂与抗氧化酶水平低于成熟少突胶质细胞，因此对氧化与自由基介导的损伤更易感。
急性白质损伤与前少突胶质细胞死亡后的数天至数周内，少突胶质细胞前体储备池会增殖，导致前少突胶质细胞显著弥漫性增多，但这些补充的前少突胶质细胞无法分化为具有髓鞘形成能力的成熟少突胶质细胞，最终导致慢性白质损伤中成熟少突胶质细胞总体减少与髓鞘形成失败。少突胶质细胞成熟阻滞的病理生理机制可能是多因素的：损伤后的少突胶质细胞成熟需要激活发育中不需要的基因；体外研究显示，氧化应激可通过多种机制导致少突胶质细胞成熟阻滞，氧化剂和会改变全局组蛋白乙酰化模式，降低促进少突胶质细胞分化的基因表达，同时增加抑制分化的基因表达；缺氧/缺血还会改变microRNA表达，缺乏成熟microRNA的少突胶质细胞前体分化与髓鞘形成能力受损。少突胶质细胞成熟阻滞不仅影响髓鞘形成，还导致易损的前少突胶质细胞持续存在于白质中，使其在正常情况下已不再存在的发育时间点后仍对后续的缺氧缺血与炎症性损伤易感。
星形胶质细胞与小胶质细胞也参与弥漫性白质胶质增生的发病：急性损伤时二者均向细胞外释放谷氨酸、活性氧与活性氮，导致前少突胶质细胞损伤与丢失；此外，反应性星形胶质细胞与小胶质细胞合成透明质酸，可通过Toll样受体2抑制前少突胶质细胞成熟。
尽管弥漫性白质胶质增生无明显急性神经元损伤特征，但仍可观察到轴索损伤、神经元成熟异常与慢性灰质体积丢失。大型动物模型显示，弥漫性白质损伤中皮质体积减小并非源于慢性神经元丢失，而是神经元成熟障碍与皮质锥体神经元树突复杂度显著下降所致；围产期缺氧缺血性损伤后，尾状核中型棘状投射神经元也出现类似形态改变，且兴奋性谷氨酸能突触传递存在异常，这类突触活动改变可能参与了弥漫性白质损伤的长期神经认知缺陷发生。
弥漫性白质胶质增生相关的星形胶质细胞、小胶质细胞与少突胶质细胞病理改变也参与白质坏死灶周围的组织损伤。虽然弥漫性白质胶质增生中可见轴索损伤，但大面积坏死灶内的轴索损伤更广泛。轴索丢失与伴随的胶质瘢痕被认为是白质坏死患者髓鞘形成异常的原因。除坏死灶及周围组织的胶质损伤与死亡外，神经元也会受累：既包括白质内的神经元直接损伤，也包括皮质与深部灰质核团因逆行变性导致的继发性神经元丢失。γ-氨基丁酸能中间神经元在妊娠后半期开始迁入脑白质，于胎龄32~40周填充皮质，推测此时期的白质坏死可直接损伤γ-氨基丁酸能神经元和/或干扰其迁移，导致大脑灰质中该类神经元缺失，而皮质中间神经元功能障碍被认为参与了部分神经发育障碍与癫痫的发生。
尽管白质坏死可发生于全脑白质，但脑室周围白质是血管终末区与分水岭区，缺血时更易发生损伤；围产期脑血管自主调节功能受损会进一步加重缺血性损伤。此外，前少突胶质细胞在脑室周围白质的分布部位与白质损伤部位存在相关性。
需注意出血在围产期白质损伤发生与加重中的作用：部分坏死灶可发生出血性转化；室管膜下/生发基质出血与脑室内出血可破入周围白质，造成白质损伤，极早产儿尤其易发生Papile分级Ⅳ级出血，与不良神经发育结局相关。
5 围产期白质损伤的动物模型
由于人体研究的局限，动物模型被广泛用于探索围产期脑损伤的病理生理学。部分模型通过缺氧和/或缺血诱导损伤，另一部分则通过感染因子或细菌产物诱导全身炎症反应。啮齿类研究常用Vannucci模型（或类似方法），即通过颈动脉结扎联合缺氧诱导生后缺氧缺血性损伤，但该模型更接近围产期卒中，会导致灰质与白质均出现显著局灶性损伤，因此不是研究弥漫性白质胶质增生病理生理学的最佳方法。也存在宫内缺氧啮齿类模型，如将孕鼠暴露于低氧环境或妊娠晚期行子宫动脉结扎，可导致发育脑的全局性缺氧损伤。
尽管啮齿类可诱发白质损伤，但兔、猪、羊、狗等有沟回动物能更好地模拟人类病变：这些大动物的白质与灰质体积比高于啮齿类，且症状学与临床进程更接近人类。兔的胎盘功能不全与宫内感染模型可诱导出与人类脑瘫相似的白质损伤与运动缺陷；羊的全身炎症与绒毛膜羊膜炎模型可诱导出弥漫性白质损伤与白质坏死，脐动脉闭塞也可诱导胎羊白质损伤。非人灵长类模型资源消耗极大，但已有相关研究：脐索闭塞可导致猕猴出现类似脑瘫的表型、认知障碍与提示白质损伤的异常扩散张量成像表现；暴露于慢性宫内感染的胎猴出生后需要呼吸支持，且影像学显示白质成熟异常；早产狒狒的影像学可见白质体积丢失与脑室扩大，组织学显示白质内星形胶质细胞增多、少突胶质细胞减少，与人类表现一致。
尽管动物模型对推进围产期白质损伤病理生理学的理解至关重要，但结果外推至人类时需谨慎：不同物种的发育变化时间点不同，动物出生时特定细胞类型的变化可能与人类出生时不同；围产期白质损伤中少突胶质细胞成熟阶段与皮质γ-氨基丁酸能中间神经元迁移时机均可能影响发病，而这些过程在不同物种中相对于出生的时间点存在差异。此外，理想情况下应控制损伤免疫反应的成熟程度，但由于神经免疫系统发育的复杂性，这很难在动物模型中实现。
6 不确定性与未来挑战
限制人类围产期白质损伤发病机制及其与不良神经发育结局关联理解的因素有很多。其一，组织学研究依赖尸检，纳入病例可能代表疾病谱的重症端，且无法提供完整的神经发育结局数据；影像学研究的结局评估虽可行，但人类无法进行直接的影像学-病理学对照研究。损伤发生至影像学检查与死亡的时间、影像学检查至死亡的时间均无法控制，导致结果解读复杂：若影像学与病理学结果不一致，无法确定是某一方法无法检出损伤、尸检取样偏差还是损伤时机的影响。动物模型虽能更好控制这些变量，且已证实T2加权MRI上的低信号异常与微观坏死及星形胶质细胞增生相关，但外推至人类新生儿仍需谨慎。死后MRI虽可准确识别部分中枢神经系统畸形、肿瘤、出血与感染性病变，但尚未证实其在诊断缺氧缺血性损伤中的效用：一项对比有临床与组织学证据的缺氧缺血性损伤婴儿与对照组的研究发现，正常死后改变与生前缺氧缺血性损伤的影像学表现极为相似，因此目前的死后MRI技术无法可靠区分损伤与死后伪影。
无法直接将组织学结果与结局或影像学关联，导致难以明确哪些微观病理具有真实临床意义。例如，弥漫性白质胶质增生与白质坏死中均可见脑白质内矿化灶，但其单独存在（无其他微观病理）的意义仍存在争议：矿物质沉积主要为钙，神经元铁质沉着时则同时存在铁沉积；实质钙化被认为源于钙流入坏死组织或细胞，血管周围钙化可能源于内皮紧密连接渗漏时血管壁内或邻近的蛋白质液滴；围产期白质钙化可见于缺氧/缺血、感染及其他遗传与代谢性疾病，已知颅内钙化随年龄增长而增加，但松果体、脑膜与脉络丛以外的“生理性”钙化是否存在尚不明确；已有研究报道组织学正常的脑中也可出现微观白质实质钙化，但尸检研究发现钙化在存在微观损伤时更常见，且钙化程度并不总是与损伤严重程度相关；影像学对钙化的识别存在局限，钙化在生后最初几天常不存在，轻中度钙化在影像上不易识别，可能导致该表现的低估与结局相关性差。
另一个争议点是白质胶质增生的诊断：GFAP免疫染色可标记常规染色下不明显的反应性星形胶质细胞，尤其在存在自溶的死胎中，但目前尚未建立病理性星形胶质细胞增生的界定阈值，胶质增生本身可能是一个从无/轻微到重度的连续谱。大脑白质内的星形胶质细胞在发育后半期数量与复杂度均增加，因此判断白质胶质增生必须考虑发育变化，增加了诊断难度。近期研究显示，反应性星形胶质细胞在生后早期数月常见于多个脑区，部分脑区的GFAP染色密度在生后第一年下降，因此“正常”新生儿出生时可能存在一定程度的胶质增生，而达到何种程度的胶质增生可被归类为病理性、足以影响神经发育结局仍不明确。加之弥漫性白质胶质增生的影像学-病理学对照研究十分匮乏，进一步加剧了这一问题。
尽管囊性白质损伤的发病率下降，但不良神经发育结局仍持续存在，提示这些缺陷越来越多地归因于更细微的病变，而这类病变的诊断挑战更大，进而影响临床诊疗、治疗与结局。尽管尸检组织学评估已带来大量病理生理学洞见，但仍有一些改变无法通过光学显微镜识别：不可逆细胞损伤可在组织学改变显现前发生；缺氧背景下的代谢通路、基因表达模式与膜蛋白翻译后修饰的改变参与损伤病理生理，但不会引起急性形态学异常。即使无显著细胞死亡，围产期缺氧的动物模型也发现了皮质γ-氨基丁酸能网络改变、动作电位传导异常与神经元树突形态学下降，这些改变可能影响突触传递，参与神经发育异常与癫痫发生率升高。这类改变的检出需要复杂的神经解剖、生化与分子技术，目前尚未应用于临床实践。
7 总结
围产期白质损伤是弥漫性与局灶性损伤的组合，尽管常被分开描述，但二者很可能属于同一谱系，且存在一定程度的重叠病理生理学机制。围产期白质损伤与高比例的不良神经精神结局相关，导致数百万伤残调整寿命年的损失。尽管人体与动物模型研究已大幅拓展对该病变的认知，但仍需未来研究优化白质损伤的临床、影像学与组织学检测方法，深入理解其潜在病理机制，以开发新疗法并改善结局。
