《ChemSusChem》：A Green and Highly Selective Approach to Copper-Catalyzed Transfer Hydrodeuteration of Alkenes and Alkynes Using D2O
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精确标记的小分子对于推动众多科学领域的研究至关重要，尤其是在氘代药物的发现中。还原氘代反应在有机化合物的位点特异性标记方面非常高效，但通常需要使用苛刻、有毒且对环境有害的化学品。在此，研究人员报道了一种通用的铜(Cu)催化转移氢氘代反应，用于以高度选择性的方式
精确标记的小分子对于推动众多科学领域的研究至关重要，尤其是在氘代药物的发现中。还原氘代反应在有机化合物的位点特异性标记方面非常高效，但通常需要使用苛刻、有毒且对环境有害的化学品。在此，研究人员报道了一种通用的铜(Cu)催化转移氢氘代反应，用于以高度选择性的方式获得氘代产物。该反应使用绿色且环境友好的试剂，包括将重水(D2O)作为氘源，聚甲基氢硅氧烷(PMHS)作为氢转移试剂，以及2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为溶剂。开发一种缓慢添加(D2O)的方案以避免催化剂被(D2O)螯合，被确定为实现这一绿色策略成功的关键。本工作突出了该反应在氘代药物分子和天然产物类似物后期合成中的适用性。此外，利用该可持续方案还实现了手性对映异构体的高对映选择性合成。
选择性氘代化合物已成为许多科学应用的重要分子实体。近年来，它们在新型药物开发中发挥着主要作用，其中药物中选择性氘代的位点可能触发相对于非标记母体药物改善的药代动力学和/或安全性特征。自美国食品药品监督管理局(FDA)于2017年批准氘丁苯那嗪(deutetrabenazine)以来，探索其他氘代药物的研究投入巨大。目前，已有四种经FDA批准的氘代药物，还有更多药物处于临床试验阶段。除了用于开发新型候选药物外，选择性氘代化合物还用于动力学同位素效应研究、反应机理研究、生物合成途径阐明、酶促反应立体化学过程的跟踪，以及作为高分辨率质谱的内标。氘代对映异构体（一种因同位素取代而具有手性的特殊选择性氘代分子）由于合成和分析方面的挑战，鲜有研究。然而，涉及氘代对映异构体的应用已在科学上取得了重大突破。
通常，有两种策略可以将氘掺入小分子中。一种策略是氢同位素交换(HIE)，其中碳氢(C—H)键直接转化为碳氘(C—D)键，通常在常压或加压的氢气(H2)或氘气(D2)氛围下进行。尽管这种强大的技术提供了掺入氘的直接高效方法，但控制化合物中氘的数量和位置仍然具有挑战性。另一种策略是还原氘代，即氘直接掺入到现有的官能团中。这种策略为选择性氘代提供了充分的机会，甚至可用于合成高氘代药物分子。然而，还原氘代通常需要使用苛刻、昂贵和/或有毒的氘代还原化合物。此外，需要H2、HD或D2气体的还原氘代通常使用贵金属催化剂，并且在分子中存在多个易被还原的官能团时，存在区域选择性和化学选择性的挑战。
催化转移氘代和转移氢氘代是还原氘代的一种类型，它为控制分子中氘的数量和位置提供了机会。重要的是，这些反应不使用任何D2、H2或HD气体源，最近利用过渡金属催化剂的进展突显了催化转移氢氘代作为氘代分子的绿色可持续方法的重要性。受先前的铜氢([Cu-H])催化转移氢化和氢官能化反应以及铁(Fe)催化转移氢氘代反应的启发，Clark课题组已经开发了铜催化转移氘代和氢氘代技术，以产生精确氘代的产物。尽管这些先前工作取得了进展，但与选择性氘代和绿色化学相关的范式已经出现。实现高度选择性的金属催化转移氢氘代反应尚未展示出绿色化学原则，并且那些已采用绿色方法展示的反应缺乏选择性，并观察到氘的混杂。本工作突出了金属催化转移氢氘代反应的首批实例，在该反应中，通过在整个反应中实施绿色化学原则，可以实现高氘代选择性。它也是首次将绿色还原氘代用于后期精准标记和高纯度对映异构体的合成。
为了在不牺牲氘代选择性的情况下实现更可持续的方法，研究人员对当前方案的组成部分进行了关键评估。他们认识到，大多数反应依赖于有毒且可能有害的硅烷，如二甲氧基甲基硅烷(DMMS)或二乙氧基甲基硅烷(DEMS)，以及具有有害健康评分和有问题环境评分的四氢呋喃(THF)。他们也认识到，尽管使用了乙醇-d(ethanol-OD)或2-丙醇-d8(2-propanol-d8)作为氘转移试剂，但(D2O)将是最优的氘源。几乎所有商业氘代试剂都源自(D2O)，包括(D2)气体。基于此，研究人员开始开发一种新型、绿色的铜催化转移氢氘代方案，以解决先前报告中的三个关键缺陷。这包括使用(D2O)作为氘源，聚甲基氢硅氧烷(PMHS)作为氢源，以及2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为溶剂。[D2O]是最温和、可持续和环境友好的氘代替代物，而(PMHS)被认为是一种丰富、无毒且易于操作的硅烷。(2-MeTHF)由生物质生产，被认为是有机合成中的环保溶剂，与(THF)相比具有改善的健康特性并被认为是环境友好的。
优化工作从评估底物1（一种叔丁基二甲基硅烷(TBS)保护的肉桂醇衍生物）在铜催化转移氢氘代条件下的反应性开始。先前，使用二甲氧基甲基硅烷(DMMS)、乙醇-d或2-丙醇-d8以及四氢呋喃(THF)在40°C下，可获得所需的单氘代产物2的高产率（根据所用醇的不同，产率为85%–90%）。为了确定是否可以使用更可持续和绿色的化学条件，研究人员首先评估了(D2O)作为氘代替代物，发现转化为所需产物的效率相对较低（条目1，产率34%）。尽管产率较低，但研究人员高兴地发现，使用(PMHS)和(2-MeTHF)与(D2O)导致所需产物2的产率略有提高（条目2，产率37%）。研究人员假设限制(D2O)在反应中的浓度可能有助于催化剂周转，并评估了缓慢添加方案是否可行。相应地，通过在1小时内缓慢添加溶解于(2-MeTHF)中的(D2O)，实现了基于底物1的0.1 M总反应浓度。这导致所需产物2的产率更低（条目3，产率12%）。然而，将缓慢添加时间延长至8小时对产率产生了显著影响，并导致产物2的分离产率达到86%（条目4）。进一步将缓慢添加时间延长至18小时获得了最佳条件，使得反应可以在室温下进行，同时仍能获得所需产物的高产率（条目5，产率87%）。值得注意的是，当减少(PMHS)（1.5当量，条目6）或(D2O)（1当量，条目7）的用量时，反应效果良好。虽然条目5被确定为反应范围的最佳条件，但条目7突显了(D2O)在铜催化转移氢氘代反应中异常高的传递效率，其中仅需1当量的(D2O)即可高产率地获得反应产物。
优化之后，研究人员研究了该转化的范围和实用性。芳基烯烃3a-k在可持续的氢源(PMHS)和氘源(D2O)条件下，使用可再生且危害较小的(2-MeTHF)作为溶剂，进行了铜催化转移氢氘代反应。对位取代的芳烃在反应中表现良好（4a-d，81%–99%分离产率）。使用烯烃3a也以高产率进行了转移氢化反应，得到d0-4a（产率84%）。有趣的是，一个内部烯烃同时含有乙酸酯保护的醇，也经历了对烯烃官能团的选择性还原氘代，导致4e的中等产率（48%分离产率）。考虑到杂环在小分子药物和农用化学品中的普遍性，研究人员考察了杂芳基和带有杂环取代的芳基烯烃。带有频哪醇硼酸酯(Bpin)、吡啶或吗啉取代的芳烃被高效氘代（4f-h，65%–90%分离产率），带有乙烯基的苯并呋喃取代物（4i，54%分离产率）也是如此。在铜催化条件下观察到良好的官能团耐受性，促使研究人员评估了小分子药物桂利嗪(cinnarizine)的选择性氘代。得到的d1-桂利嗪类似物4j以86%的产率分离。研究人员还评估了从芳基烯烃d1-3k（见支持信息）开始合成d2-苄基产物。所需的氘代产物d2-4k以67%的产率分离。在所有情况下，使用核磁共振氢谱(1H NMR)或核磁共振碳谱(13C NMR)测定氘掺入率≥90%，并且在部分案例中通过核磁共振氘谱(2H NMR)和/或核磁共振碳谱(13C NMR)验证了无氘混杂现象。
未活化的末端烯烃进行了选择性转移氢氘代，导致末端氘代产物以良好至优异的产率获得，并具有高水平的氘掺入和选择性。含有卤素取代芳烃的底物表现良好（6a-d，55%–82%分离产率），含有杂环如噻吩或咔唑的底物也是如此（6e-f，63%–91%分离产率）。研究人员还评估了后期铜催化转移氢氘代。普莫卡因(pramoxine)是一种局部麻醉小分子药物，含有三个氧原子，其中一个位于吗啉环内。使用铜催化转移氢氘代方案，以85%的产率分离得到了d1-普莫卡因药物6g。此外，成功地将一个d1-胆固醇类似物氘代，以优异的95%产率得到6h。
药物分子中的苄基位置在生物条件下通常容易发生代谢氧化。因此，在药物分子的苄基位置进行选择性氘代有可能改变给定药物的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)性质。研究人员寻求评估其更可持续的方案，用于芳基炔烃的转移氢氘代，以获得具有全氘代苄基位置的小分子。因此，卤素和三氟甲基(CF3)取代的芳基炔烃经历了选择性转移氢氘代，具有出色的氘代选择性水平（8a-c，41%–81%产率，91%–96% D掺入）。8a是通过两步获得的（详见方案4脚注和支持信息）。尽管在铜氢([Cu-H])催化中存在羰基还原的潜在风险，但该方案对酯基取代的芳基炔烃底物的炔烃转移氢氘代具有化学选择性（8d，92%产率）。含杂环的底物在反应中表现良好，导致所需产物的高产率和优异的氘掺入水平（8e-f，79%–86%分离产率）。
药物分子中由氢同位素手性构成的手性对映异构体因其在各个领域不断增长的应用而受到科学界的高度重视。然而，此类对映异构体的合成通常与多步骤和繁琐的过程相关，并且常伴随使用计量和/或有毒试剂和溶剂。作为一种比现有技术更绿色的替代方案，研究人员应用当前方法学，利用新开发的反应条件合成了两种对映异构体。为此，他们使用(R)-DTBM-SEGPHOS作为手性配体，对内部芳基烯烃1和乙烯基萘底物3b进行了对映选择性转移氢氘代反应。令研究人员高兴的是，相应的对映异构体(S)-9和(S)-4b分别以52%（两步）和92%的产率获得。使用未受TBS保护的肉桂醇得到(S)-9不是最优的，因为醇的存在会在质子脱铜步骤中与(D2O)竞争，导致所需产物中氘掺入水平较低。
接下来，方案5中描绘的对映异构体(S)-9和(S)-4b被用于手性标记分子转动共振(MRR)光谱分析，以检查对映选择性的诱导情况和每个手性中心的绝对构型测定。手性标记转动光谱学使用手性衍生化将对映异构体转化为光谱上可区分的非对映异构体。衍生化利用非共价相互作用，在分析物和一个小手性分子（标记物）之间创建1:1复合物。标记物被引入用于脉冲喷射分子束源的惰性气体（氖气）中，并在样品注入光谱仪真空室时形成非共价手性标记复合物。在本工作中，环氧丙烷用于与苯丙醇-d1形成复合物。三氟异丙醇用于与乙基萘-d1的手性标记测量中。这两种分析物的同手性和异手性标记复合物如图1所示。
MRR分析使用BrightSpec IsoMRR光谱仪进行。该光谱仪采用Balle-Flygare设计的空腔增强傅里叶变换微波光谱，与先前工作中使用的宽带调啾脉冲傅里叶变换微波光谱仪相比，提供了改进的检测灵敏度。IsoMRR光谱仪在对映异构体分析中的应用先前已有介绍。测量使用标记复合物的转动光谱的单一跃迁来测量分析物对映异构体的相对丰度。光谱学细节在支持信息中给出。IsoMRR测量结果如图2所示。对于对映体过量(EE)的测量，首先使用分析物的外消旋样本来校准仪器在同手性和异手性标记复合物跃迁频率处的响应（例如，图2A、B中的黑色轨迹）。随后，使用对映体富集的分析物和手性纯的市售标记物（(S)-环氧丙烷，EE = 99.6，TCI America；(S)-三氟异丙醇，EE = 99.3，Synquest）重复测量。同手性与异手性跃迁强度的比值用于确定EE（该比值近似于分析物的对映体比），并且基于存在的优势非对映异构体复合物来指定分析物的绝对构型。
手性标记MRR分析显示，对于苯丙醇-d1，(S)-9存在，EE = 99。对于乙基萘-d1，产生(S)-4b，EE = 94。这些结果清楚地证明了当前方法学在高效合成对映异构体方面的重要性和适用性。
总之，研究人员开发了一种新的绿色可持续的铜催化转移氢氘代方案。该新方案的亮点包括在由丰富的第一行铜基过渡金属催化剂催化的所有转移氢氘代反应中使用(D2O)、(PMHS)和(2-MeTHF)。该方案允许对苯乙烯基、未活化烯烃和炔烃底物进行选择性还原氘代。此外，高对映选择性的铜催化转移氢氘代以合成上有用的产率和高EE发生。绝对构型的指定和EE测量使用IsoMRR仪器进行，仅需最少的样品消耗和短的分析时间即可在所得光谱中获得良好的信噪比。
