《Nature Communications》：Therapeutic effect of T-cell engager in two patients with autoimmune neuropathy
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慢性免疫介导的周围神经髓鞘病（CIPNM）是一种进行性且致残性的疾病，对当前治疗方案常表现为难治性。双特异性T细胞衔接器（BiTE）teclistamab通过衔接T细胞，可耗竭表达B细胞成熟抗原（BCMA）的晚期B细胞及浆细胞。研究人员报告了两名治疗抵抗的CI
慢性免疫介导的周围神经髓鞘病（CIPNM）是一种进行性且致残性的疾病，对当前治疗方案常表现为难治性。双特异性T细胞衔接器（BiTE）teclistamab通过衔接T细胞，可耗竭表达B细胞成熟抗原（BCMA）的晚期B细胞及浆细胞。研究人员报告了两名治疗抵抗的CIPNM患者（患者1：IgM-kappa相关的CIPNM，随访9个月；患者2：抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体介导的CIPNM，随访6个月）。两名患者在接受teclistamab治疗后均显示出快速的临床改善：步行距离显著增加，伴有神经肿胀减轻及神经电生理检查结果明显好转。此外，部分在基线时无刺激反应的神经在随访期间显示出可检测的反应。周围神经功能的恢复伴随着血清神经丝轻链（NfL）水平的下降，表明神经元损伤减轻。在首次使用teclistamab后6周，IgM kappa副蛋白和高滴度MAG抗体均转为阴性，并在整个随访期间保持阴性，而可溶性BCMA（sBCMA）在初始下降后重新出现。治疗期间未观察到严重不良事件。该病例系列突显了teclistamab在治疗抵抗的CIPNM中具有显著的治疗潜力，并为“现货型”BiTE疗法耐受性良好且有效提供了一个重要范例，应进一步在神经免疫性疾病中进行研究。
自身免疫性神经病变是一类由免疫系统异常攻击自身神经组织导致的疾病，其亚型如慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）和抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体阳性的神经病变（CIPNM-MAGAb），常表现为进行性运动与感觉功能障碍，严重影响患者生活质量。部分患者对皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换或利妥昔单抗（一种靶向CD20的单克隆抗体）等标准治疗反应不佳或仅部分有效，被称为治疗抵抗性病例。近年来，嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在神经免疫领域显示出潜力，但因其制备复杂、成本高昂且存在潜在风险（如CAR-T淋巴瘤），临床应用受限。本研究首次将已获批用于多发性骨髓瘤的双特异性T细胞衔接器（BiTE）药物teclistamab，作为一种“现货型”、可调节剂量的疗法，应用于两名患有严重治疗抵抗性慢性免疫介导性周围神经髓鞘病（CIPNM）的患者，旨在评估其疗效与安全性。
研究人员在同情用药框架下，为两名符合标准的患者（患者1：65岁女性，病程5年，诊断为IgM-kappa副蛋白相关神经病变；患者2：73岁女性，病程13年，诊断为CIPNM-MAGAb）进行了治疗。两名患者在接受teclistamab治疗前均经历了进行性加重、对多种常规治疗反应不良的病程，面临丧失行走能力的风险。主要技术方法包括：在预防性用药后，按递增剂量方案给予四剂teclistamab（2剂递增剂量：0.06 mg/kg 和 0.3 mg/kg；2剂治疗剂量：1.5 mg/kg）。研究通过临床评估（如INCAT、I-RODS量表、步行距离）、神经电生理检查（神经传导研究）、神经超声（评估神经肿胀）、流式细胞术（分析外周血免疫细胞亚群）、酶联免疫吸附试验（ELISA，检测sBCMA）、血清学检测（包括副蛋白、MAG抗体滴度、免疫球蛋白、神经丝轻链）以及患者报告结局（如SF-36、疼痛评分）进行综合评估。
研究结果表明，teclistamab治疗在两名患者中均引发了快速而显著的临床及电生理改善。患者1在治疗后步行距离大幅增加，神经传导速度、远端运动潜伏期和复合肌肉动作电位（CMAP）振幅显著改善，神经肿胀消退，且血清NfL水平持续下降。外周血流式细胞术分析显示，治疗后B细胞经历了一次性耗竭，并在约4个月后开始以初始B细胞为主的表型再增殖，而浆母细胞和浆细胞在外周血中持续处于低水平。sBCMA水平快速下降，随后在B细胞再增殖前重新出现，但M蛋白在整个随访期（9个月）保持阴性，提示再增殖可能为多克隆性。患者2同样在治疗6个月内，步行距离增加超过六倍，临床评分和神经功能得到全面改善，神经超声证实神经肿胀显著减轻。其MAG抗体滴度在治疗后1个月内下降，并在6个月的随访期内保持阴性。sBCMA水平也呈现类似的先降后升模式，而M蛋白同样持续阴性。两名患者的血清NfL水平均下降。在安全性方面，不良事件均为可控的1-2级，包括细胞因子释放综合征（CRS）、中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症，经相应处理后缓解。
研究结论与讨论部分指出，teclistamab通过靶向晚期B细胞和浆细胞上的BCMA，能够比传统疗法（如利妥昔单抗）更深层、更迅速地清除致病性副蛋白和自身抗体。本研究中两名患者的快速临床与电生理恢复，为MAG抗体和IgM副蛋白在CIPNM中的直接致病作用提供了有力支持。治疗后致病性抗体持续阴性，而再增殖的B细胞呈现初始表型，表明新出现的B细胞、浆母细胞和浆细胞群体主要是多克隆性的，而非原有单克隆群体的复发。与自体CAR-T细胞疗法相比，作为“现货型”生物制剂的BiTE具有无需进行白细胞单采术或淋巴细胞清除、可按临床需求调整剂量等优势，其安全性与有效性在本病例中得到初步验证。尽管研究存在局限性，包括病例数少和随访时间有限，但现有结果强烈提示，teclistamab为治疗与致病性MAG抗体及IgM副蛋白相关的难治性CIPNM提供了一种有效且直接的治疗选择，并有望扩展应用于更广泛的B细胞及自身抗体驱动的神经免疫性疾病。
