乳腺癌黑人女性中紫杉烷诱导周围神经病变（taxane-induced peripheral neuropathy, TIPN）患者报告结局对剂量减量或健康相关生活质量恶化的影响：来自ECOG-ACRIN EAZ171试验的分析

《Cancer》：Impact of patient-reported taxane-induced peripheral neuropathy on dose reductions or worsening quality of life in Black women with breast cancer: Analysis from ECOG-ACRIN EAZ171

　　

摘要：背景：黑人乳腺癌患者发生紫杉烷诱导周围神经病变（taxane-induced peripheral neuropathy, TIPN）的比率更高，这可能影响化疗剂量递送及健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQOL）。研究人员借助前瞻性ECOG-ACRIN EAZ171试验，探讨患者报告的TIPN是否能预测剂量减量和HRQOL及躯体功能（physical function）的长期下降。方法：EAZ171纳入计划接受（新）辅助紫杉烷治疗的249例黑人患者；分析其中具可用患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）数据的239例。治疗期间采用癌症治疗功能评估–妇科肿瘤组神经毒性量表（Functional Assessment of Cancer Therapy GOG Neurotoxicity scale, FACT-GOG/NTx）（4条目、11条目及单项条目）和PRO-常用不良事件术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, PRO-CTCAE）麻木/刺痛及干扰条目评估TIPN；HRQOL（FACT-G）和躯体功能（PROMIS PF-10a）随访至12个月。采用多变量混合效应Logistic模型分析TIPN与因神经病变所致紫杉烷剂量减量及12个月HRQOL或躯体功能下降之间的关联。结果：所有TIPN的PRO指标均与剂量减量相关，其中FACT-GOG/NTx 4条目分量表关联性最强（比值比[odds ratio, OR]=10.8；95% CI：4.5–25.9）。140例（59%）具12个月PRO数据。治疗期间报告的神经病变与12个月HRQOL或躯体功能降低无关；但12个月时持续存在的神经病变与更差的HRQOL（OR=5.05；95% CI：1.33–19.17）及躯体功能（OR=5.29；95% CI：1.57–17.83）相关。结论：TIPN在黑人患者中常见，并可强效预测紫杉烷剂量减量。FACT-GOG/NTx 4条目分量表预测效能最佳，支持其在未来试验中的应用。尽管早期TIPN不能预测长期功能下降，但持续性神经病变会对HRQOL造成不良影响，强调早期识别和支持治疗对改善剂量递送及乳腺癌预后公平性的重要性。

论文解读：黑人乳腺癌女性中紫杉烷诱导周围神经病变（TIPN）患者报告结局对剂量减量与生活质量的影响——基于ECOG-ACRIN EAZ171试验的分析

一、研究背景与立题依据

既往研究表明，黑人乳腺癌患者较其他种族更易出现紫杉烷诱导周围神经病变（taxane-induced peripheral neuropathy, TIPN），而TIPN是导致治愈性早期乳腺癌治疗中紫杉烷类药物剂量减量的主要原因。已有研究发现，黑人患者若因TIPN行紫杉烷剂量减量，其无病生存率劣于未减量者，且该生存差异在白人患者中未观察到，提示TIPN相关的剂量不足可能加剧黑人乳腺癌患者的生存不平等。此外，TIPN可为不可逆且迁延，潜在造成长期躯体功能受损及健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQOL）下降。然而，黑人患者在既往TIPN相关临床试验中代表性不足，其主观神经毒性体验缺乏充分表征。患者报告结局（patient-reported outcome, PRO）是评估主观神经病变体验的金标准，但何种PRO量表最能预测剂量中断及远期功能损害尚不清楚。ECOG-ACRIN EAZ171（NCT04001829）是一项前瞻性、务实型试验，专门纳入计划接受治愈性紫杉烷化疗的自报黑人/非裔美国人早期乳腺癌患者，同时采集PRO及医师判定的不良事件，为在高危人群中直接评估TIPN的PRO体验及其临床影响提供了独特契机。本研究旨在明确治疗期间患者报告的TIPN能否预测：（1）因神经病变所致的紫杉烷剂量减量；（2）12个月时HRQOL与躯体功能的下降，并比较不同PRO指标的预测价值。

二、主要研究方法概述

研究人员分析ECOG-ACRIN EAZ171试验中239例具可用PRO数据、接受（新）辅助紫杉烷（每周紫杉醇或多西他赛每3周）治疗的黑人早期乳腺癌患者。TIPN于各化疗周期第1天、治疗结束及随访期通过PRO评估：包括PRO-常用不良事件术语标准（PRO-CTCAE）麻木/刺痛严重程度与干扰各1条目，以及癌症治疗功能评估–妇科肿瘤组神经毒性量表（Functional Assessment of Cancer Therapy GOG Neurotoxicity scale, FACT/GOG-NTx）11条目总分及4条目感觉神经病变亚量表（手/足麻木刺痛、手/足不适），分数降低提示神经病变加重。HRQOL采用FACT-General（FACT-G，27条目，高分代表较好HRQOL），躯体功能采用PROMIS躯体功能简版10a（PROMIS PF-10a，T分均值50，高分代表较好功能），于基线、治疗期间、治疗结束及治疗后12个月测评。TIPN发生定义为FACT/GOG-NTx 4条目分量表较基线下降≥2分、11条目总分下降≥4分、单项手足麻木条目升高≥1分，或PRO-CTCAE麻木/刺痛严重度或干扰升高≥1分。剂量减量指因TIPN进行的任何剂量降低（含导致停药者，仅3例提前中止均先经历减量故归入减量）。12个月HRQOL恶化定义为FACT-G总分较基线降≥7分，躯体功能恶化定义为PROMIS PF-10a T分降≥5分。采用多变量混合效应Logistic回归（剂量减量关联）及多变量Logistic回归（12个月功能/HRQOL关联），校正基线神经评分、年龄、体质指数、ECOG PS、疾病分期、淋巴结状态、ER/HER2状态、HbA_1c及紫杉烷种类，显著性水准α=0.05。

三、研究结果

Follow-up and PRO completion rates（随访与患者报告结局完成率）

249例入组者中239例接受至少一剂紫杉烷并纳入分析。226例（94.6%）到达12个月随访节点，164例（68.6%）提供12个月PRO数据，140例（59%）具可分析的12个月HRQOL/功能数据。

TIPN by FACT/GOG-NTx and PRO-CTCAE（FACT/GOG-NTx与PRO-CTCAE评估的TIPN）

PRO-CTCAE任一时间点报告中重度（中度或重度）麻木/刺痛者占32%（53/164例）。FACT/GOG-NTx 11条目总分由基线平均40.95降至治疗结束（end of treatment, EOT）平均34.92，4条目亚量表由14.97降至10.87，提示治疗期间神经病变发生并部分延续至12个月。

Comparison of physician adjudicated TIPN and PRO-CTCAE（医师判定TIPN与患者PRO-CTCAE的一致性比较）

医师CTCAE与患者PRO-CTCAE分级总体一致率为56%；医师评级更高占20%，患者自报更严重占24%，后期化疗周期患者超报比例增大，提示PRO较医师评估更能捕捉患者主观感受。

Association between PRO measures and incidence of dose reductions due to TIPN（PRO指标与因TIPN致紫杉烷剂量减量的关联）

239例中76例（31.8%）因TIPN减量（紫杉醇组39%，多西他赛组24%）。各PRO定义的TIPN均与剂量减量显著相关，FACT/GOG-NTx 4条目感觉神经病变亚量表（较基线降≥2分，发生率为64.8%）预测力最强（校正OR=10.8；95% CI：4.5–25.9；p＜0.001）；PRO-CTCAE麻木/刺痛严重度升≥1级 OR=8.16（95% CI：3.65–18.25），11条目FACT/GOG-NTx总分降≥4分 OR=5.02（95% CI：2.55–9.88），单手麻木条目升≥1 OR=6.10，单足麻木条目升≥1 OR=3.88，PRO-CTCAE干扰升≥1 OR=5.64，均具统计学意义。

Association between PRO measures and HRQOL and physical functioning（PRO指标与12个月HRQOL及躯体功能的关联）

总人群FACT-G总分自基线至12个月略有改善（+4.3分；p＜0.01），仅18.9%（31/164）HRQOL较基线变差；PROMIS PF-10a T分无显著变化（?0.2分；p=0.79），26.4%（43/163）功能下降。治疗期间任何PRO定义的TIPN均未在多变量模型中显著预测12个月HRQOL或躯体功能下降（FACT/GOG-NTx 4条目亚量表 OR_HRQOL=2.8，95% CI：0.6–13.0；OR_功能=2.6，95% CI：0.6–11.5，均无统计学显著性）。但12个月时持续存在的TIPN——即FACT/GOG-NTx 4条目亚量表仍较基线降≥2分——与12个月HRQOL下降（OR=5.05；95% CI：1.33–19.17；p=0.02）及躯体功能下降（OR=5.29；95% CI：1.57–17.83；p＜0.05）显著相关；FACT/GOG-NTx 11条目总分及PRO-CTCAE干扰持续升高亦关联功能下降。

四、讨论与结论总结

本研究表明，黑人早期乳腺癌患者中TIPN发生率高，患者自报神经毒性能强效预测因TIPN导致的治愈性紫杉烷剂量减量，其中FACT/GOG-NTx 4条目感觉神经病变亚量表预测效能最优（OR=10.8），因其仅聚焦感觉神经症状（手/足麻木刺痛及不适），避开了关节酸痛、乏力、耳鸣等非特异性条目，简短易用，推荐用于未来临床试验与门诊监测。医师CTCAE与PRO一致率仅约56%且患者倾向报告更重症状，提示临床中应常规整合PRO以全面评估TIPN。治疗期间出现TIPN并未预示12个月HRQOL或躯体功能恶化，可能因剂量减量防止了进一步功能丧失、基线焦虑消退后HRQOL回升或PROMIS PF-10a对TIPN特异性精细功能变化不够敏感；但治疗结束后12个月仍持续存在的神经病变明确关联HRQOL与功能下降，强调疗后持续随访及早期支持干预之必要。局限性包括12个月PRO失访及基于已发表最小临床重要差值的界定。综上，TIPN在黑人乳腺癌女性中常见并强烈预测紫杉烷剂量减量；FACT-GOG/NTx 4条目亚量表是最佳预测工具；早期TIPN不预测长期功能衰退但持续性神经病变损害HRQOL与躯体功能，应重视TIPN的早期PRO识别与支持治疗，以改善剂量递送并促进乳腺癌预后的种族健康公平。本研究发表于Cancer。