《Discover Neuroscience》：SPECC1L NTRK2 fusion harboring adult onset high grade glioma and its diagnostic implications
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高级别胶质瘤（HGGs）是侵袭性强、预后差且治疗选择有限的脑肿瘤。分子谱分析已经优化了胶质瘤分类，并揭示了包括神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合在内的罕见但具有靶向治疗价值的改变。本病例报告旨在描述一例携带NTRK2融合的成人高级别胶质瘤的分子特征，并强调
高级别胶质瘤（HGGs）是侵袭性强、预后差且治疗选择有限的脑肿瘤。分子谱分析已经优化了胶质瘤分类，并揭示了包括神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合在内的罕见但具有靶向治疗价值的改变。本病例报告旨在描述一例携带NTRK2融合的成人高级别胶质瘤的分子特征，并强调其诊断相关性。研究人员使用针对118个癌症相关基因和12个中枢神经系统（CNS）融合基因的定制QIAseq DNA和RNA panel，通过二代测序（NGS）进行了全面的分子谱分析。同时，基于DNA甲基化的分类被用于确定肿瘤的分子类别并细化诊断。甲基化谱分析将该肿瘤识别为“MC成人型弥漫高级别胶质瘤，IDH野生型，亚型B（新）”，中枢神经系统世界卫生组织（WHO）4级。RNA测序揭示了一个新的SPECC1L::NTRK2融合，而DNA测序检测到了MAPK、PI3K-AKT和PLCγ通路中的突变。患者术后实现了42个月的长期生存。该病例强调了在未分类的中枢神经系统肿瘤中识别罕见、可靶向融合（如NTRK2）时，综合分子谱分析的诊断和临床意义，并支持将综合分子谱分析纳入常规诊断，以实现精准肿瘤学。
本研究背景为高级别胶质瘤（HGGs）具有高度侵袭性和不良预后，常规诊断常难以精确分类。随着分子生物学的发展，通过分子谱分析重新定义了胶质瘤分类，发现了包括神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合在内的一系列罕见但具有靶向治疗潜力的分子改变，这类融合在成人胶质瘤中尤为少见。本研究旨在通过对一例成人高级别胶质瘤的深入分子分析，特别是发现一种新的SPECC1L::NTRK2融合，来探讨其在肿瘤精准分型与潜在治疗中的意义。研究人员对一例26岁男性患者的高级别胶质瘤组织进行了综合分子分析。研究得出的结论是，该肿瘤在DNA甲基化层面上属于“MC成人型弥漫高级别胶质瘤，IDH野生型，亚型B（新）”这一分子亚型，同时在基因组水平上驱动性地存在SPECC1L::NTRK2融合基因。这一发现扩展了成人型高级别胶质瘤的分子谱，强调了整合甲基化与基因组分析在肿瘤精准分类、预后评估以及识别可干预靶点中的核心价值。本病例研究结果发表在《Discover Neuroscience》期刊上。
为开展本研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，使用Infinium Methylation EPIC v2芯片对肿瘤组织进行全基因组DNA甲基化谱分析，并利用DKFZ和NCI分类器进行分子分型。其次，通过定制的QIAseq DNA panel进行靶向二代测序（NGS），覆盖118个CNS肿瘤相关基因，以检测体细胞突变和拷贝数变异。最后，使用针对12个CNS融合基因的QIAseq RNA Fusion XP panel进行靶向RNA测序，并利用Arriba等生信工具识别基因融合。本研究的肿瘤样本来源于一例26岁男性患者的手术切除标本。
**研究结果**
**病理学发现**：通过组织病理学评估（包括苏木精-伊红染色和免疫组化），确认肿瘤为高级别胶质瘤。免疫组化显示肿瘤细胞IDH1 R132H、p53阴性，ATRX表达保留，H3 G34R/V突变阴性，MIB-1（Ki-67）标记指数约为10%，且MGMT启动子未甲基化。这些结果初步诊断为弥漫高级别胶质瘤，WHO 4级，NOS。
**DNA甲基化分析**：基于DNA甲基化谱的分析，使用Heidelberg/DKFZ和NIH分类器均将该肿瘤精确分类为“MC成人型弥漫高级别胶质瘤，IDH野生型，亚型B（新）”，WHO中枢神经系统4级，校准分数高达0.99。这表明该肿瘤属于一个具有独特表观遗传特征的成人型胶质瘤分子亚组。
**基因组和转录组改变在甲基化定义的成人型弥漫高级别胶质瘤，IDH野生型中的发现**：全面的基因组分析揭示了复杂的突变谱。RNA测序发现了一个致癌性的SPECC1L::NTRK2融合，该融合连接了22号染色体上的SPECC1L基因（外显子11）和9号染色体上的NTRK2基因（外显子10），形成一个包含NTRK2酪氨酸激酶结构域的框内转录本。DNA测序则发现了PTEN、MSH3、ATRX等基因的致病性变异或意义未明变异，这些改变共同激活了MAPK、PI3K-AKT和PLCγ等下游信号通路。
**临床总结**：患者术后接受了标准Stupp方案辅助治疗，包括放射治疗（总剂量60 Gy，分30次）和同步替莫唑胺化疗。患者完成了全部计划治疗，并实现了42个月的术后无进展生存期，这一生存期优于典型的IDH野生型胶母细胞瘤预期。
**讨论与结论总结**：本研究的讨论部分指出，该病例在分子水平上属于一种新近定义的成人高级别胶质瘤亚型，并首次在该亚型中报告了SPECC1L::NTRK2融合。尽管肿瘤具有高级别组织学特征和未甲基化的MGMT启动子（通常提示预后不良），但患者仍获得了较长的无进展生存期。这表明，对于具有明确致癌驱动基因（如NTRK融合）的肿瘤，其临床行为可能不同于传统的、基因组不稳定性高的胶质母细胞瘤。研究强调了综合分子谱分析（结合甲基化分型与基因组测序）对于精确分类此类肿瘤、预后评估以及识别潜在治疗靶点（如TRK抑制剂）具有至关重要的意义。该发现为成人型弥漫高级别胶质瘤的分子多样性提供了新的证据。结论部分指出，DNA甲基化分析将该肿瘤分类为“MC成人型弥漫高级别胶质瘤，IDH野生型，亚型B（新）”，证实其成人胶质瘤起源。随后的下一代测序（NGS）分析鉴定出一个致病性SPECC1L::NTRK2融合，定义了一种NTRK融合型高级别胶质瘤，并伴有MAPK、PI3K-AKT和PLCγ信号通路的同时激活。这是首个在该甲基化定义的亚组“MC成人型弥漫高级别胶质瘤，IDH野生型，亚型B（新）”中报道SPECC1L::NTRK2融合的病例。尽管其分子特征具有侵袭性且MGMT启动子未甲基化，但患者实现了长期的无病生存，这强调了整合甲基化和基因组分析在肿瘤分类、预后判断和治疗决策中的重要性。
