MIR1255A 调节对大脑发育至关重要的通路，以及与抑郁症和神经发育障碍相关的风险基因

《Translational Psychiatry》：MIR1255A regulates pathways critical for brain development, risk genes for depression and neurodevelopmental disorders

　　

摘要

多项证据表明微小RNA（miRNAs）与重度抑郁症（MDD）密切相关，包括通过全基因组关联研究（GWAS）确定的miRNAs基因（MIRs）在基因组区域中的位置。为了研究MIRs在MDD遗传风险中的作用，我们识别了所有与大脑组织中MIRs的表达数量位点（eQTLs）相关的单核苷酸多态性（SNPs）。我们的分析确定了四个在可信SNP集合中具有相关eQTLs的MIRs（这些变异位于预测包含因果变异的遗传关联信号附近）。基于对预测靶标的通路分析，我们选择了MIR1255A进行功能研究，并在人类神经前体细胞（NPCs）中过表达它，以识别神经细胞中的靶基因。转录组分析显示，在调整后的p值（FDR）<0.05的情况下有343个差异表达（DE）基因，在调整后的p值<0.1的情况下有另外276个DE基因（总共619个基因）。其中，14个基因通过GWAS的精细定位被证实为遗传风险基因（代表性因子为1.8，p值<0.025），还有其他基因通过生物学研究被证实与风险相关（在MDD患者中表达或血清水平发生变化，动物模型中也观察到类似现象）。值得注意的是，157个DE基因与神经发育障碍有关（代表性因子为1.5，p值<3.31E-07）。对DE基因的基因集富集分析显示，主要涉及的类别包括神经发生、神经元生成、细胞分化调控以及神经元发育。这些发现支持MIR1255A作为神经发育关键过程的调节因子，并且是抑郁症遗传风险的一个贡献因素。