《Immunological Medicine》：Neurologic immune-related adverse events from immune checkpoint inhibitors: recent advances and future prospectives
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免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）已变革了癌症治疗模式，但其通过破坏免疫耐受，可导致多器官免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAE）。ICI诱导的神经irAE涵
免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）已变革了癌症治疗模式，但其通过破坏免疫耐受，可导致多器官免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAE）。ICI诱导的神经irAE涵盖中枢神经系统（central nervous system, CNS）与周围神经系统（peripheral nervous system, PNS）疾病构成的异质性谱系。近期提出的一种诊断算法建议首先排除其他病因，随后通过实验室或影像学证据确认神经炎症。神经irAE的临床表现常不典型，在常规诊疗中易被忽视，且其对发病率和死亡率的影响不成比例地高，尤其见于合并心脏或呼吸系统受累的表型。这些事实，加之许多神经irAE具有早期发作、快速进展及频繁对皮质类固醇治疗抵抗的特征，强调了需提高临床警惕性并迅速启动免疫调节治疗。随着对皮质类固醇抵抗性神经irAE认识的不断深入，靶向生物制剂也正在积极研究中。三重M综合征（Triple M syndrome）——即ICI诱导的重症肌无力（myasthenia）、肌炎（myositis）和心肌炎（myocarditis）同时发生——代表了最严重且危及生命的irAE。某些高危人群，包括患有预先存在的神经自身免疫性疾病、胸腺瘤（thymoma）或副肿瘤性神经综合征（paraneoplastic neurological syndrome）的患者，可能易于发生此综合征及其他严重神经irAE。未来的研究应侧重于完善预测性生物标志物，包括自身抗体谱、细胞因子特征和神经损伤标志物。
引言部分阐明，免疫检查点抑制剂，尤其是针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4）、程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）及其配体PD-L1，以及淋巴细胞活化基因-3的单克隆抗体，通过恢复细胞毒性T细胞活性，在多种恶性肿瘤中实现了持久的肿瘤控制，从而变革了癌症治疗。然而，这种免疫再激活可破坏自身耐受，引发可能累及几乎任何器官系统的广泛irAE。神经irAE因其潜在的严重性、快速进展性以及导致永久性残疾或死亡的风险而备受关注。根据2021年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南，这些表现涵盖神经肌肉疾病（如肌炎）以及中枢和周围神经系统综合征。该综述旨在总结关于神经irAE病理生理学、临床表现、诊断挑战及治疗策略的最新证据，并强调ICI诱导与胸腺瘤相关自身免疫之间的相似性。
神经irAE概述部分指出，与ICI相关的神经irAE包括一系列潜在临床后果严重的中枢和周围神经系统疾病。一项对世界卫生组织数据库中48,653例ICI诱导irAE的大型药物警戒分析显示，神经并发症发生于一小部分但显著比例的患者中，包括周围神经病变（1%）、脑炎（0.5%）、重症肌无力（0.5%）和脑膜炎（0.2%）。重症肌无力因高死亡率（约20%）、早期发作（中位29天）及频繁与肌炎和心肌炎重叠（常称为Triple M综合征）而尤为突出。在日本的ICI上市后监测同样凸显了严重中枢神经系统受累的风险。真实世界观察性研究表明，irAE的发生可能与改善的肿瘤学结局呈悖论性相关。关于自身免疫病发作，一项对65例ICI重症肌无力患者的回顾性研究显示，其中13例有预先存在的重症肌无力，其余患者在ICI治疗开始后中位4周内发生新发或复发性重症肌无力。重叠综合征常见。死亡率达38%，其中重症肌无力直接导致了23%的死亡。
神经irAE的临床表现常不典型，可能在常规神经科实践中未被识别。为标准化定义，使用RAND/UCLA适宜性方法确定了7种神经irAE综合征。一项对428例患者的系统性综述显示，肌炎（32%）是最常见的表现，其次是多发性神经根神经病及其他周围神经病（22%）、重症肌无力（14%）、脑炎（13%）等。预后因表型不同而差异显著。鉴于神经irAE的多样性和重叠性，准确诊断至关重要。提出的诊断算法建议首先排除其他病因，然后通过实验室或影像学证据确认神经炎症。一旦怀疑irAE，患者应被归类为明确的综合征，因为这种分类具有预后和治疗意义。
中枢神经系统受累的神经irAE部分详细阐述了多种疾病。ICI诱导的脑炎系统性综述描述了两种主要表型：局灶性脑炎和脑膜脑炎。一项多中心研究发现，其临床特征常类似于单纯疱疹病毒1型脑炎。研究报道了10%的死亡率和47%的患者有长期后遗症。早期免疫抑制治疗与完全康复相关。研究识别出神经丝轻链、S100B和胶质纤维酸性蛋白作为反映轴突和星形胶质细胞持续损伤的候选生物标志物。ICI诱导的小脑炎系统性综述发现预后普遍较差。关于与副肿瘤性神经综合征的关联，文中提议将ICI引发的原发或恶化的副肿瘤性神经综合征视为神经irAE。一项分析揭示了高风险表型。ICI诱导的脊髓炎被描述为一种严重的、对糖皮质激素抵抗的病症，需要早期联合免疫治疗。ICI诱导的脱髓鞘疾病和血管炎则较为罕见。
周围神经系统受累的神经irAE部分包括了ICI诱导的多发性神经根神经病、重症肌无力和肌炎。关于多发性神经根神经病，综述指出其特征包括肌无力、反射减弱或消失以及感觉症状。静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）联合皮质类固醇被推荐为一线治疗。ICI诱导的重症肌无力发生率<1%，其中20-30%患者并发心肌炎和/或肌炎。早期联合高剂量皮质类固醇与IVIG或血浆置换的免疫抑制治疗被推荐以降低死亡率。ICI诱导的肌炎具有不同于特发性炎性肌病的显著临床表型，其特征包括类重症肌无力样眼肌受累、成簇的坏死纤维和肌炎特异性抗体阴性。
Triple M综合征部分定义了同时发生ICI诱导的重症肌无力、肌炎和心肌炎的情况，被认为是ICI治疗最严重的心脏神经并发症，在多项研究报告中其发病率和死亡率始终很高。患者常表现为快速进展的症状，预后不良。一项大型研究显示，与不良结局相关的因素包括活动性胸腺瘤、QRS波电压降低、左心室射血分数下降、肌钙蛋白进行性升高以及并发的重症肌无力和/或肌炎。
对严重irAE的生物制剂治疗期望部分指出，当传统免疫疗法不足以控制严重irAE时，生物制剂代表了潜在的治疗选择。早期干预与改善结局相关。ACHLYS试验正在评估阿巴西普（abatacept）对皮质类固醇抵抗性ICI心肌炎的最佳剂量。对82例Triple M综合征病例的叙述性综述报告了多种超出标准疗法的药物使用。除ICI肌炎外，对皮质类固醇抵抗性神经irAE认识的提高也推动了对利妥昔单抗、依库珠单抗和新生儿Fc受体阻滞剂efgartigimod等靶向生物制剂的兴趣。关于ICI后副肿瘤性神经综合征的专家共识推荐了阶梯式治疗方案。
ICI诱导与胸腺瘤相关自身免疫的比较部分阐述了两者可能共享的共同免疫病理生理机制。在ICI使用前，Triple M综合征仅在胸腺瘤相关重症肌无力伴肌炎和心肌炎患者中有零星报告。随后观察到Triple M综合征也发生在接受ICI治疗的癌症患者中，这出乎意料。ICI的出现增加了胸腺瘤相关自身免疫管理的复杂性。一项研究提出对高易感人群进行胸腺成像和抗体筛查，以在启动ICI治疗前指导风险分层。
结论与未来展望部分总结，ICI诱导的神经irAE涵盖异质性的中枢和周围神经系统疾病谱。其对发病率和死亡率的影响不成比例地高。早期发作、快速进展及频繁的皮质类固醇抵抗性强调了需要提高临床警惕性并迅速启动免疫调节治疗。具有预先存在的神经自身免疫性疾病、胸腺瘤或副肿瘤性神经综合征的患者可能是易于发生特别严重神经irAE表现的高危人群。免疫学研究必须侧重于完善预测性生物标志物。靶向生物疗法的出现为对皮质类固醇无反应的患者提供了有希望的途径。此外，纳入早期升级至二线免疫治疗的适应性治疗算法可能改善生存和功能结局。最后，前瞻性、多中心注册研究和协作转化研究对于制定有效的筛查策略、预防措施和个体化治疗方法至关重要。
