神经突取向离散度与密度成像与鼻咽癌放射性颞叶损伤患者认知功能障碍的关联

《Frontiers in Human Neuroscience》：Association of neurite orientation dispersion and density imaging with cognitive impairment in nasopharyngeal carcinoma patients with radiation-induced temporal lobe injury

　　

摘要背景：本研究旨在评估神经突取向离散度与密度成像（NODDI）是否能够反映鼻咽癌（NPC）患者晚期延迟性放射性颞叶损伤（RTLI）中的认知功能障碍（CI）。

方法：在这项前瞻性研究中，90例NPC合并RTLI患者接受了结构磁共振成像（MRI）、常规弥散加权成像（DWI）以及NODDI检查。采用蒙特利尔认知评估（MoCA）评价认知功能，其中评分<26定义为CI。比较有无CI患者之间NODDI衍生参数——细胞内神经突体积分数（ICVF）、各向同性体积分数（ISOVF）和取向离散指数（ODI）——以及表观扩散系数（ADC）。同时分析其诊断效能及与MoCA评分的相关性。

结果：在90例患者中，66例存在CI。CI患者的ICVF和ODI显著低于无CI患者（p<0.001，p=0.047）；而ISOVF和ADC差异无统计学意义（p>0.05）。ICVF的鉴别效能优于ODI（曲线下面积AUC=0.869 vs. 0.638）。相关性分析显示，ICVF与MoCA评分呈强正相关（ρ=0.781，p<0.001），ISOVF（ρ=?0.310，p=0.003）和ADC（ρ=?0.215，p=0.041）与MoCA评分呈弱负相关，而ODI与MoCA评分无显著相关性。

结论：NODDI衍生的ICVF与NPC合并RTLI患者的CI相关，且与MoCA评分存在相关性。

该研究发表于《Frontiers in Human Neuroscience》，聚焦鼻咽癌（NPC）放疗后晚期延迟性放射性颞叶损伤（RTLI）患者的认知功能障碍（CI）影像学评估问题。鼻咽癌在东亚和东南亚具有较高疾病负担，放疗是其主要治疗方式，但由于鼻咽部邻近颞叶等重要脑结构，颞叶在治疗过程中常不可避免地接受照射，从而导致RTLI。晚期延迟性RTLI通常发生于放疗后6个月至数年之间，具有进展性和反复性，常造成不可逆的神经功能及认知损害。临床上，患者可表现为记忆减退、执行功能障碍、意识改变和失用等严重症状，生活质量明显下降。当前临床治疗仍以对症干预为主，因此尽早、准确识别认知损害，对于及时启动药物治疗、优化管理策略和延缓功能恶化具有重要意义。

然而，目前对RTLI相关认知障碍的识别仍面临明显局限。尽管蒙特利尔认知评估（MoCA）等量表已广泛用于认知筛查，但其依赖专业人员施测，耗时较长，且容易受到疲劳、注意状态等因素干扰，客观性有限。常规结构磁共振成像（MRI）虽可显示RTLI的典型形态学改变，如T₂加权像高信号、强化区及囊变等，但这些影像表现与临床症状严重程度并不直接对应，因此难以准确反映认知状态。常规弥散加权成像（DWI）可通过表观扩散系数（ADC）评估组织内水分子运动，但既往研究对RTLI患者颞叶ADC变化的结论并不一致，提示ADC缺乏足够稳定性和特异性。基于此，研究人员尝试引入神经突取向离散度与密度成像（NODDI）这一更具生物物理学基础的先进弥散模型，以更精准地刻画脑白质微结构损伤，并探索其与认知功能障碍之间的关系。

本研究为单中心前瞻性研究，纳入2022年1月至2024年7月于中山大学孙逸仙纪念医院就诊的90例NPC合并RTLI患者。所有患者均接受结构MRI、DWI及NODDI检查，并于MRI后3天内由有经验的神经科医师完成MoCA评估。研究人员以MoCA评分<26界定CI，并将患者分为CI组和非CI组。影像分析方面，研究人员在T₂加权像高信号白质区域手动勾画感兴趣区（ROI），避开坏死、囊变、出血及强化区域，再将ROI配准至ADC及NODDI参数图，提取ICVF、ODI、ISOVF和ADC平均值。随后通过组间比较、受试者工作特征（ROC）曲线分析、Spearman相关分析及多变量线性回归，系统评估各参数区分CI与非CI及反映认知水平的能力。

主要技术方法概括如下：研究基于前瞻性单中心样本队列，纳入90例鼻咽癌放疗后放射性颞叶损伤患者。所有受试者接受3.0 T磁共振检查，包括常规MRI、DWI和基于多b值多方向采集的NODDI成像；采用软件完成去颅骨、涡流校正、参数拟合与图像配准；在T₂高信号白质区手工勾画ROI并提取ICVF、ODI、ISOVF及ADC；认知功能使用MoCA量表评定；统计学上采用组间比较、ROC分析、Spearman相关及多变量线性回归。

研究结果

3.1 参与者的人口学与临床特征
研究共纳入90例NPC合并RTLI患者，其中66例存在CI，24例无CI。两组在年龄、性别、病灶单双侧分布以及放疗结束至MRI检查间隔方面差异均无统计学意义，提示这些因素在组间较为均衡。教育水平在两组间存在显著差异，说明认知评分可能在一定程度上受教育背景影响，因此后续分析中纳入教育水平进行校正具有必要性。

3.2 有无认知功能障碍患者间NODDI参数与ADC值比较
研究首先验证了ROI测量的一致性，结果显示ADC、ICVF、ISOVF和ODI的组内相关系数（ICC）分别为0.968、0.989、0.998和0.999，ROI的Dice系数为0.866±0.048，表明勾画和参数提取重复性良好。组间比较发现，与无CI患者相比，CI患者病变白质区ICVF和ODI均显著降低，其中ICVF差异最为显著。相反，ISOVF与ADC在两组之间均未见统计学差异。该结果说明，RTLI患者发生认知障碍时，更突出的变化是神经突密度减少及纤维取向复杂性下降，而自由水成分及传统整体扩散程度未能敏感地区分认知状态。

3.3 NODDI参数鉴别有无认知功能障碍的效能
ROC分析显示，ICVF在区分CI与非CI方面表现优异，AUC为0.869，明显高于ODI的0.638，且差异具有统计学意义。进一步比较发现，ICVF的敏感度和总体准确率也高于ODI，而特异度差异不显著。这提示ICVF不仅能够反映组间差异，而且在个体层面具有较强的识别能力。多变量线性回归进一步表明，在同时纳入ICVF、ISOVF、ODI及教育水平后，仅ICVF仍与MoCA评分独立相关，说明ICVF对于认知水平的解释力并非简单源于教育差异，而更可能反映RTLI相关微结构损害的核心病理基础。

3.4 NODDI指标、ADC与MoCA评分的相关性
相关性分析进一步强化了上述发现。ICVF与MoCA评分呈强正相关，提示神经突密度越高，患者整体认知功能越好。ISOVF与ADC则与MoCA评分呈弱负相关，说明自由水增多或整体扩散增强可能与认知下降有关，但这种关系较弱。ODI与MoCA评分无显著相关，说明虽然其在组间比较中可见差异，但并不足以稳定反映认知损害程度。综合而言，ICVF是所有扩散参数中与认知状态联系最紧密的指标。

讨论部分总结
研究人员认为，RTLI所致认知障碍的重要病理基础是白质微结构破坏。NODDI中的ICVF反映神经突或轴突密度，其降低提示轴突变性或树突丢失；ODI反映神经突取向离散程度，其下降则提示纤维交叉结构减少、组织复杂性简化，可能与脱髓鞘和胶质化相关。与ODI相比，ICVF与认知状态的联系更直接，提示神经突密度受损可能比纤维取向紊乱更能代表RTLI患者的认知受损程度。ISOVF仅与MoCA呈弱相关，研究人员据此指出，晚期延迟性RTLI以慢性神经突丢失和胶质反应为主，而非急性水肿，因此自由水成分变化对认知功能的指示意义有限。

对于传统DWI的ADC指标，研究人员指出其本质上是多种病理过程共同作用下的综合扩散测量，缺乏组织学特异性。在RTLI晚期，脱髓鞘和轴突丢失可使扩散增加，而反应性胶质增生、细胞碎片、微胶质激活及纤维化又可限制水分子运动，这些方向相反的影响会相互抵消，因此ADC难以稳定区分CI与非CI患者。相比之下，NODDI通过将扩散信号分解为细胞内、取向离散和各向同性自由水等多个组分，能够更精细地表征白质微结构异常，因而在认知损害评估中显示出更高价值。

研究也指出了若干局限性。其一，样本量虽满足预设效能要求，但仍为单中心研究，结果的外部推广性有待更大规模、多中心研究验证。其二，ROI仅限于T₂高信号白质区域，未纳入皮层、皮层下灰质、强化病灶及囊变区域，因此对RTLI整体结构基础的揭示仍不完整。其三，由于病程长且部分患者初始治疗于外院完成，研究未能系统纳入总放射剂量、分割方式及照射野设计等放疗参数，故无法分析具体治疗模式对微结构损伤和认知结局的影响。其四，NODDI采集时间相对较长，认知受损患者更易产生运动伪影，未来可借助压缩感知和深度学习等加速技术改善可实施性。

研究结论翻译
总之，本研究确定NODDI衍生的细胞内神经突体积分数（ICVF）可作为鼻咽癌晚期延迟性放射性颞叶损伤患者认知功能障碍的潜在影像生物标志物，其鉴别能力优于ADC。ICVF与MoCA评分之间的强相关性提示，该指标可作为认知状态的相关表征。作为一种无创的先进弥散成像技术，NODDI有望为RTLI的临床管理策略优化提供支持。