靶向初级运动皮层的高剂量加速间歇性θ短阵脉冲刺激（accelerated intermittent theta burst stimulation, aiTBS）改善脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）患者步态及认知功能：一项随机对照试验

《Frontiers in Neurology》：High-dose accelerated intermittent theta burst stimulation targeting the primary motor cortex for gait and cognitive functions in cerebral small vessel disease: a randomized controlled trial

　　

背景：步态障碍与认知功能障碍是脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）患者最常见的症状，严重影响患者生活质量。目前尚缺乏治疗CSVD所致步态及认知功能障碍的有效手段。本项随机、单盲、假刺激对照研究中，研究人员对36例CSVD患者行高剂量加速间歇性θ短阵脉冲刺激（accelerated intermittent theta burst stimulation, aiTBS）靶向初级运动皮层（primary motor cortex, M1区），以探讨高剂量aiTBS治疗CSVD多种症状特别是步态与认知功能的疗效及安全性。方法：患者按1:1随机分为真aiTBS组（n=19）与假aiTBS组（n=17），两组均接受连续7天每日1次（共14次）真性或假性aiTBS。主要结局指标为基线（T0）与干预后即刻（T1）及干预后4周随访（T2）的3米起立-行走测试（3-meter Timed Up and Go, 3mTUG）耗时变化。次要结局包括Tinetti平衡与步态评定（Tinetti Performance-Oriented Mobility Assessment, Tinetti）评分、中文版简易精神状态检查（Chinese version of the Mini-Mental State Examination, CMMS）评分、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分、三维步态分析及多维功能量表评分的变化。结果：与假aiTBS组相比，真aiTBS组在多维步态、认知、情感及自主神经功能评估中改善更显著。干预后4周随访时，3mTUG耗时、Tinetti、CMMS及MoCA评分的时间效应具统计学意义；真aiTBS组在3mTUG耗时、Tinetti及CMMS评分上呈现更显著的组×时间交互效应，而MoCA总分与假aiTBS组无统计学显著差异。aiTBS干预反应与CSVD神经影像学特征相关，包括脑室周围白质高信号、血管周围间隙扩大、皮质萎缩、腔隙灶及总CSVD负荷评分。结论：aiTBS有望成为CSVD有价值的辅助治疗手段。高剂量aiTBS靶向M1区可改善CSVD患者的步态及认知障碍等临床症状，其治疗反应与CSVD神经影像表型相关。

论文解读：高剂量加速间歇性θ短阵脉冲刺激靶向初级运动皮层改善脑小血管病患者步态及认知功能的研究

该研究发表于《Frontiers in Neurology》。脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是由脑微循环受损引起的一组临床、神经影像及病理综合征，临床以认知损害、步态障碍、情感障碍及自主神经功能紊乱为主要表现。随着人口老龄化，CSVD患病率持续上升，但目前临床管理以控制血管危险因素及生活方式干预为主，针对CSVD相关步态障碍与认知功能减退尚缺乏有效药物或非药物治疗手段，康复训练受限于依从性与基线运动能力。非侵入性大脑刺激（noninvasive brain stimulation, NIBS）技术如经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）可通过调节特定脑区及功能网络兴奋性影响神经可塑性，其中间歇性θ短阵脉冲刺激（intermittent theta-burst stimulation, iTBS）可提高皮质兴奋性，加速方案（accelerated iTBS, aiTBS）即单日内给予两次及以上iTBS，可缩短疗程并提高依从性。初级运动皮层（primary motor cortex, M1，Brodmann 4区）除运动控制外，还通过与前额叶及皮质下区域广泛连接参与高级认知加工，且是运动控制网络的关键节点。研究人员假设高剂量aiTBS靶向M1区可改善CSVD患者的步态及认知功能，因此设计此项随机、单盲、假刺激对照试验进行验证。结果显示真aiTBS较假刺激可显著改善CSVD患者步态速度、平衡能力、整体认知（尤执行功能、注意力及延迟回忆）及情感与排尿功能，且疗效与CSVD神经影像表型有关，干预安全性良好。该研究首次将aiTBS应用于CSVD步态障碍的治疗探索，为CSVD神经调控干预提供了循证依据。

为开展此项研究，研究人员纳入2023年2月至2025年8月于大连医科大学附属第一医院就诊且符合《中国脑小血管病诊治专家共识2021》诊断标准的CSVD患者，年龄18–85岁，未接受过TMS干预，排除大动脉粥样硬化性卒中、颅内大血管狭窄＞50％、影响认知或运动的神经系统疾病（癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病等）、精神疾病、中枢神经系统创伤或手术史、严重全身疾病、脊柱关节肌肉骨骼异常、MRI或TMS禁忌证。将受试者按1:1随机分为真aiTBS组与假aiTBS组，采用Magstim Rapid²经颅磁刺激仪，以"8"字形线圈中心置于国际10–20系统Cz点、手柄朝后靶向双侧下肢M1区（旁中央小叶），真刺激强度为静息运动阈值（resting motor threshold, RMT）的40％，假刺激线圈输出强度为0％，每日2次、间隔≥4小时、连续7天共14次；每次会话含67个短阵（每短阵为37 Hz脉冲组成的8秒序列后间隔2秒），总时长670秒，共2010脉冲。所有受试者同期接受抗血小板、调脂、降压等标准药物治疗。评估时间点设为基线（T0）、干预结束即刻（T1）及干预后4周（T2），主要结局为3mTUG耗时变化，次要结局含Tinetti评分、中文版MMSE（CMMS）、MoCA及其分项、三维步态时空参数及变异性、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、数字广度测验（Digital Span Test, DST）、波士顿命名测验（Boston Naming Test, BNT）、画钟测验（Clock Drawing Test, CDT）、连线测验（Trail Making Test, TMT-A/B）、线方向判断测验（Judgment of Line Orientation Test, JLO）、膀胱过度活动症评分（Overactive Bladder Symptom Score, OABSS），并按STRIVE-2标准评估CSVD神经影像标志物（Fazekas量表评白质高信号、Potter量表评血管周围间隙扩大、皮质萎缩量表、腔隙及微出血计数、总CSVD负荷评分）。统计分析采用广义线性混合模型（generalized linear mixed model, GLMM）分析重复测量数据，Spearman相关分析影像标志物与疗效关联，显著性水准α=0.05。

研究结果

研究人员最终完成全程评估并纳入分析的受试者为真aiTBS组19例、假aiTBS组17例，两组基线人口学及总CSVD负荷评分均衡（除外高血压史比例差异）。

3.2 Follow-up assessment（随访评估）

采用GLMM分析T0至T2的变化，3mTUG耗时、Tinetti评分及CMMS评分的组×时间交互效应均有统计学意义（p＜0.001），部分η²分别为0.560（大效应）、0.133（中到大效应）、0.370（大效应）；MoCA总分组×时间交互不显著（p=0.116，部分η²=0.041）。表明真aiTBS在步态移动能力与整体简易认知筛查（MMSE）上的改善优于假刺激，MoCA总分未达显著但与分项敏感性差异有关。

3.3 Gait assessments（步态评估）

三维步态及量表分析显示，真aiTBS组内T1相较T0在3mTUG耗时缩短、Tinetti评分升高、步长、跨步长、步行速度及跨步变异度方面均显著改善（p＜0.05），假aiTBS组仅Tinetti评分轻微改善。校正基线Tinetti后的协方差分析证实真aiTBS组改善仍显著优于假刺激（p＜0.001），提示aiTBS可综合改善CSVD患者步行效率与平衡质量。

3.4 Cognition function assessments（认知功能评估）

真aiTBS组T1相较T0在CMMS、MoCA总分、TMT-A、DST、BNT、CDT及JLO上均显著改善（p＜0.05），假aiTBS组仅MoCA总分有轻微提升。MoCA分项事后分析示视空间与执行功能（p=0.004，部分η²=0.102）、延迟回忆（p=0.032，部分η²=0.066）及注意力（p=0.007，部分η²=0.093）的组×时间交互显著，命名、语言、抽象及定向分项无显著交互，说明aiTBS选择性改善与运动规划及平衡相关的认知域。

3.5 Affective and autonomic nervous function assessments（情感及自主神经功能评估）

两组HAMA评分均较基线降低，真aiTBS组HAMD评分及膀胱过度活动症评分（OABSS）亦显著降低（p＜0.05及p＜0.01），提示M1区邻近旁中央小叶的aiTBS可能通过调节额叶—皮质下通路改善情感症状并缓解排尿功能障碍。

3.6 Correlations between neuroimaging markers and aiTBS response（神经影像标志物与aiTBS疗效的相关性）

在真aiTBS组中，脑室周围白质高信号程度越高，CMMS及MoCA改善越明显（ρ=0.538–0.562，p＜0.05）；血管周围间隙扩大总分级与3mTUG改善呈负相关（即更重EPVS者步态改善更显著，ρ=-0.475至-0.564，p＜0.05）；皮质萎缩程度与认知及步态改善均呈负相关（ρ=-0.564至-0.608，p＜0.05），提示皮质神经元丢失限制可塑性；腔隙数目与3mTUG改善正相关（ρ=-0.521至-0.527，p＜0.05）；总CSVD负荷与步频改善相关（ρ=0.468，p=0.043）。深部白质高信号、基底节区萎缩及脑微出血无显著相关。

3.7 Safety（安全性）

36例受试者中共2例（5.56％）在首次会话中出现短暂头皮感觉异常，随治疗自行消失，其余无癫痫、晕厥、听力损害、颈痛、失眠等不良事件，表明该低强度高脉冲数aiTBS方案在CSVD人群中安全性及耐受性良好。

讨论与结论

研究人员在讨论中指出，本研究首次证明高剂量aiTBS靶向M1区可改善CSVD多维步态参数（含3mTUG耗时、步长、步速、跨步变异性）及平衡（Tinetti），并在干预后4周维持效果；认知方面选择性改善MoCA分项中的注意力、延迟回忆及视空间/执行功能，整体MMSE亦有提升；同时伴HAMA/HAMD评分降低及OABSS改善，考虑与M1区经胼胝体及皮质—纹状体—丘脑环路调制广泛运动—认知网络及邻近旁中央小叶影响排尿中枢有关。疗效与CSVD神经影像表型密切相关：以白质高信号、血管周围间隙扩大、腔隙为代表的微血管及皮质下网络连接受损但神经元相对保留者，TMS诱导的可塑性潜力更大，治疗反应更好；而皮质萎缩代表不可逆神经元及突触丧失、皮质储备下降，是功能恢复的限制因素。该发现支持依影像亚型进行CSVD患者分层及个体化神经调控策略制定。研究局限性包括脱落率偏高（28％）、缺乏更长时程随访及干预后功能MRI验证网络重塑机制，需未来多中心大样本进一步验证。结论为：高剂量aiTBS靶向M1区可改善CSVD患者1个月内的步态及多项认知、情感与排尿功能，安全可行；aiTBS治疗反应取决于CSVD神经影像表型，个体化参数方案及长期疗效有待深入研究。