《Frontiers in Nutrition》：Dietary inflammatory potential in depressive symptoms in older Chinese people in Hong Kong: a cohort study
目的：抑郁症是一种普遍存在的精神障碍，与严重的共病相关。随着个体持续衰老，抑郁症的不良影响可能加剧。来自西方文化的新兴研究表明，日常饮食中升高的膳食炎症潜力（Dietary Inflammatory potential）可能与抑郁症相关，但关于亚洲华人人群知之甚少。方法：研究人员对来自香港Mr and Ms OS项目的3,740名老年华人受试者进行了为期7年的随访。为评估抑郁症状的变化，采用了老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale， GDS），并使用基线食物频率问卷（food frequency questionnaire， FFQ）计算膳食炎症指数（Dietary Inflammatory Index， DII）。采用广义线性混合模型（Generalized Linear Mixed Model， GLMM）研究DII对抑郁症状的纵向影响。使用逆概率加权法（Inverse probability weighting）处理失访偏倚。结果：DII与抑郁症状之间观察到显著关联。较高的DII与较高的抑郁症状相关（每单位增加β = 0.228），在两性中均存在，尤其在女性中更为明显。当按三分位数比较低DII与高DII时，也观察到类似的发现。结论：本研究确定了中国人群中膳食炎症潜力与抑郁症状之间的正向关联。性别的差异值得进一步探索。局限性包括单一的饮食评估和较高的失访率。
抑郁症是一种常见的心理健康障碍，带来了巨大的疾病负担。在老年人中，抑郁与残疾相关，包括认知障碍、痴呆和死亡率增加，其病因复杂，并与炎症等生物学因素相关，这可能是主要原因。抑郁的负面影响可能随年龄增长而加剧。世界卫生组织（WHO）指出，约14%的60岁及以上成年人患有精神障碍。一项近期的荟萃分析报告显示，全球老年人重度抑郁症的患病率为13.3%，女性高于男性。在香港，老年人抑郁的患病率已被记录在4.7%至8.3%之间。此外，预计到2025年，中国的抑郁症负担将增加10%。因此，研究可改变的健康影响因素至关重要。先前的综述报告称，升高的炎症标志物，如白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP），与抑郁症状的发展相关。此外，最近的一项荟萃分析显示，抑郁患者更有可能暴露于低度炎症和升高的CRP水平，这表明炎症可能是导致抑郁的关键因素。
一个新兴的研究兴趣是营养在抑郁症中的作用。已知营养因素影响炎症状态，并且是可改变的。多种营养素具有促炎和抗炎特性。膳食炎症指数（DII）的开发是为了评估整体膳食炎症潜力，并且与炎症标志物相关。例如，一项横断面研究发现，较高的DII评分表明更具促炎性的饮食，并与65岁以下个体的抑郁有关，但在老年人中没有发现关联。最近一项针对八项纵向研究和九项横断面研究的荟萃分析表明，膳食炎症与抑郁风险呈正相关。只有一项研究调查了平均年龄65岁及以上的老年受试者。而且，所有纳入的研究均在西方文化中进行。因此，研究结果局限于理解DII及西方文化饮食模式的影响。饮食模式在不同文化中可能有所不同。例如，由于宗教信仰和习惯性饮食的差异导致的食物回避可能导致不同的饮食模式。研究人员仅确定了一项针对中国中年人群（55岁及以上）的研究，该研究报告更具炎症性的饮食与更高的抑郁风险相关。然而，结果受限于横断面设计。因此，需要进一步研究来阐明中国人群中DII与抑郁症之间的关系。
此外，目前关于膳食炎症对性别影响的证据仍不一致。例如，一项前瞻性队列研究仅在男性中发现显著关联，而横断面研究仅在女性中发现关联。性别可能影响DII与抑郁之间的关系。可能的解释包括男性和女性之间饮食模式和抑郁症患病率的差异。
本研究旨在调查：（1）DII评分与老年中国成年人抑郁症状的关联；（2）性别在DII评分与抑郁关联中的影响，这是一项在香港进行的纵向研究。基于现有证据，研究人员假设老年人群中的DII评分与抑郁症状呈正相关，且这种关联会受到性别的调节。
参与者与方法
研究参与者
本研究纳入了来自香港Mr OS和Ms OS队列的参与者，这是香港、瑞典和美国一项大规模多民族研究的一部分。Mr OS和Ms OS旨在研究老年华人骨质疏松性骨折的决定因素。总共招募了4,000名65岁或以上的可行动、社区居住的香港华人成年人，招募时间为2001年8月至2003年3月。参与者被随访了14年，在招募后的第2、4、7和14年进行了回访。招募按年龄（65-69岁，70-74岁，75岁及以上）等比例分层，通过广告和健康讲座进行。所有参与者均提供了书面知情同意书，研究获得了通讯作者所在大学临床研究伦理委员会的批准。所有参与者都提供了知情同意，患有疑似痴呆的参与者因无法提供同意而被排除。根据先前的一项研究，比较DII高与低时的风险比为1.16，科恩d值（Cohen's d）约为0.088。使用G*power软件，在α = 0.05，检验效能（1 – β）= 0.95的情况下，需要150名参与者。
当前研究的排除标准如下：失访的受试者（n = 2,125），能量摄入超出预设范围的受试者[男性< 3,347.2 kJ/d（< 800 kcal/d）或 > 16,736 kJ/d（>4,000 kcal/d），女性< 2,092 kJ/d（< 500 kcal/d）或 > 14,644 kJ/d（>3,500 kcal/d）]（n = 4），没有结果测量数据的受试者（n = 17），以及在基线时使用中文老年抑郁量表（GDS）评分≥8分报告有抑郁症状的受试者（n = 243）。经过这些排除后，总共有3,740名（93.5%）参与者被随访了7年。
饮食测量与DII
使用针对本地人群验证的食物频率问卷（FFQ）进行了一次基线饮食评估，测量了过去一年内280种食物的膳食摄入量。这涵盖了每日和每周的食物消费情况，并由经过培训的研究助理执行。指导手册中提供了常见食物和份量的照片。研究人员认识到，单次评估假设饮食相对稳定，可能无法反映随访期间的变化，因此使用中国医学科学院和香港食品安全中心的食物成分表计算了平均每日营养素和能量摄入。当营养数据不可用时，则采用台湾食品药物监督管理局和美国农业部的表格作为替代。膳食炎症指数（DII）是源自文献的评分系统。它已经过广泛综述，并为45种食物参数开发，分析其对炎症标志物如白细胞介素（IL）-1β、IL-4、IL-6、IL-10、C反应蛋白（CRP）和肿瘤坏死因子（TNF）-α的影响。DII评分范围从负值到正值；较高的正值表示促炎饮食，而较低或负值则表明抗炎饮食。一些具有炎症作用的食物或香料在中式饮食中很少食用，因此被排除。在本研究中，FFQ来源的饮食数据可用于计算DII的45个食物参数中的30个。这些参数包括能量、蛋白质、碳水化合物、总脂肪、饱和脂肪、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、纤维、胆固醇、维生素B12、维生素B6、叶酸、硫胺素、烟酸、核黄素、维生素A、β-胡萝卜素、维生素C、维生素D、维生素E、铁、镁、硒、锌、异黄酮、酒精、咖啡因、洋葱、胡椒和绿茶/红茶。根据先前的研究，DII使用28至45个食物参数仍然有效。每个参数的平均摄入量根据全球数据库进行估计，并转换为居中百分位数评分，再乘以源自文献的炎症效应评分。所包含的30个参数的综合分数构成了总体DII评分。此外，使用残差法计算了能量调整后的DII（E-DII），以尽量减少总能量摄入的影响。
抑郁症状
使用中文老年抑郁量表（GDS）的短版本测量抑郁症状，包括15个是非题，评分范围从0到15。询问了与抑郁相关的问题，例如动力、自我形象、失落、激动和情绪。在15个项目中，10个在回答“是”时表示存在抑郁，其余5个在回答“否”时表示抑郁。分数越高，表明抑郁症状越严重。GDS已在本地人群中验证，并被发现与临床抑郁症高度相关。分数0-4被视为正常，5-8表示轻度抑郁，9-11表示中度抑郁，12-15表示重度抑郁。在当前研究中，使用≥8分作为定义抑郁存在的临界值。GDS是一种测量老年人抑郁症状的工具，敏感度为81.3%，特异度为78.4%，并在当前样本中测试具有中等水平的内部一致性（克龙巴赫α系数 = 0.63）。
背景变量
使用结构化问卷收集了人口统计学、生活方式和医疗数据。人体测量包括身高（厘米），使用Holtain Harpenden身高计测量，体重（公斤）使用Physician Bean Balance Scale测量。计算了身体质量指数（BMI， kg/m
2）。年龄、性别、生活方式模式和慢性疾病已被证明是临床相关抑郁症状的预测因素。基于此证据，选择了数据集中可用的以下变量：年龄、性别、BMI、糖尿病、高血压、甲状腺功能减退症、婚姻状况、体力活动水平、吸烟史、饮酒情况（是/否），以及使用经过香港人群改编的老年人体力活动量表（Physical Activity Scale of the Elderly， PASE）评估的自报体力活动水平。
统计分析
基线特征、生活方式变量和DII四分位数类别中的抑郁症状评分，对于定量变量以均值[标准差（SD）]表示，对于分类变量以频率（百分比）表示，并按男性和女性分组。使用Student's t检验、方差分析（ANOVA）或卡方检验对分类变量根据DII评分四分位数进行组间比较分析。进行广义线性混合模型（GLMM）以观察DII和抑郁症状的纵向效应。为调查膳食炎症潜力升高的影响，在GLMM模型中纳入了DII类别（以最低三分位数作为参照），以比较高与低DII评分对抑郁症状的影响。选择广义线性混合模型以考虑受试者内相关性，同时允许受试者特定的轨迹。模型包括参与者的随机截距。主要分析调整了年龄、性别、婚姻状况、膳食摄入、吸烟状态、饮酒情况、体力活动水平、高血压、糖尿病和甲状腺功能减退症。进行按性别分层的亚组分析以评估潜在的调节效应。所有显著性水平均设定为p < 0.05。进行敏感性分析以评估缺失值的影响。所有分析均使用R软件（版本4.3.2）进行。使用链式方程多重插补法（Multiple imputation by chained equations， MICE；“mice”软件包）对缺失值进行插补，采用预测均值匹配法，进行50次插补，最多迭代50次。缺失数据主要出现在结果变量GDS评分中，约为22.2%（n = 3,539/15,940次观察）。通过追踪插补的GDS评分均值和标准差的图来确认收敛，这些值在所有50次插补的50次迭代内趋于稳定，没有趋势或漂移的证据。
在招募Mr和Ms OS研究的4,000名受试者中，排除基线时能量摄入异常（n = 5）和GDS评分≥8分的个体后，3,740名受试者（1,877名男性和1,863名女性）完成了基线饮食和抑郁症状测量，并被随访了7年。男性的平均（SD）年龄为72.39（5.01）岁，女性为72.58（5.36）岁。男性的平均DII评分为-0.80（1.38），低于女性的-0.14（1.51）。男性的平均E-DII评分为-0.03（0.72），女性为0.07（1.11）。按DII三分位数分类的特征和抑郁症状测量结果见原文表1。在7年期间，男性和女性的抑郁症状均有所下降。饮食促炎性更强的参与者在两性中体力活动水平均较低（p = 0.001），而男性的平均PASE评分为97.76（50.42），高于女性的85.72（32.79）（p < 0.001）。
在研究期间，时间与GDS评分呈负相关[β = ?0.125 (0.007), 95% CI: ?0.139, ?0.111]。调整年龄、性别、生活方式因素和慢性疾病后，DII评分与GDS评分呈正相关。在第7年，DII每增加一个单位，GDS评分增加0.23分[β = 0.228 (0.028), 95% CI: 0.171, 0.285]。在检查DII评分三分位数之间的差异时，结果显示DII评分的增加与GDS评分呈正相关，第二三分位数的GDS评分显著更高[β = 0.182 (0.084), 95% CI: 0.017, 0.347]，第三三分位数显示出显著关联的进一步增强[β = 0.595 (0.083), 95% CI: 0.431, 0.758]。考虑到GDS评分范围为0至15分，5分的差异区分正常与轻度抑郁，这代表了一个适度但具有临床意义的效应。
DII与GDS评分之间的关联在两性中均具有统计学意义，男性表现出的效应量小于女性。具体而言，在男性中，DII每增加一个单位与GDS评分增加0.2分相关[β = 0.199 (0.039), 95% CI: 0.122, 0.277]，而女性为增加0.27分[β = 0.266 (0.042), 95% CI: 0.184, 0.348]。在检查按性别划分的DII评分三分位数差异时，结果显示在最高三分位数中，DII评分的增加与GDS评分呈正相关，增强了男性[β = 0.459 (0.117), 95% CI: 0.230, 0.690]和女性[β = 0.750 (0.126), 95% CI: 0.505, 0.998]的显著关联。
为评估潜在的失访偏倚，研究人员采用了稳定化的逆概率加权（IPW）来调整失访，得出的结果与主要混合效应模型相似。在IPW加权分析中，较高的DII与较高的抑郁症状评分相关（β = 0.229 (0.029), 95% CI: 0.173–0.286），有效样本量为97%。这表明观察到的关系受失访的影响极小。对失访者（n = 2,208）抑郁评分应用加性偏移的敏感性分析显示，暴露系数变化轻微（β = 0.217–0.242），并且在一系列偏移（δ = ?0.5 至 +0.5）中保持显著。
讨论部分总结，这是首次在香港华人老年人群中研究膳食炎症潜力水平及其与抑郁症状关联的研究。有趣的是，尽管先前的证据表明健康状况的变化（例如，慢性疾病增加）和社会因素（例如，孤独和社会剥夺）会增加抑郁风险，但在7年期间，男性和女性的GDS评分均显示出下降趋势。一种可能的解释是，随着年龄的增长，个体发展出更好的应对策略并适应。研究表明，解决问题和掌握感等技能与较低的抑郁率相关。此外，先前的研究表明，女性在更年期后抑郁症状可能显著减轻，特别是那些没有抑郁史的女性。另一种解释可能是失访，因为早期研究发现抑郁个体更容易失访。为评估DII与抑郁症状之间的关联是否随时间变化，研究人员考察了DII与随访波次的交互项。关联在所有时间点均呈正相关，在基线、第2年和第4年具有统计学显著效应。尽管到第7年时关联的幅度似乎减弱，但各波次的置信区间重叠，并且没有发现方向逆转的证据。这些发现表明DII-抑郁关联随时间总体保持稳定。
此外，平均DII评分明显低于先前在西方文化中报告的研究结果，这意味着文化差异可能影响习惯性饮食，进而影响膳食炎症。例如，以高摄入红肉/加工肉类、含糖饮料和精制谷物，以及低消费水果和蔬菜为特征的“西方饮食”，与其他传统、更健康的饮食模式相比，与低度炎症相关。已证明文化和传统会影响食物选择。例如，在中式饮食中最常用的菜籽油含有抗炎营养素，而动物脂肪在西方饮食中更典型。此外，尽管存在地区差异，传统中式饮食主要由具有较低炎症潜力的食物组成。例如，大豆及其衍生物是这种饮食中的主食，以其高水平的抗炎异黄酮而闻名。全谷物以其抗炎特性而闻名，在传统中式饮食中也扮演着重要角色。此外，像海藻这样具有抗炎益处的食物在中国菜中很常见。因此，遵循更传统的中式饮食可能有助于获得较低的炎症指数评分。然而，由于许多与饮食相关的因素，如烹饪方法和食物可获得性，可能影响食物选择，未来的研究应采用主成分分析来更好地理解食物成分的文化重要性以及这些因素如何影响膳食炎症及其与抑郁症状的关联。
关于性别特异性影响，女性在所有三分位数中的平均DII评分均高于男性，表明饮食行为和偏好存在性别差异。例如，研究发现男性对红肉和加工肉类有更强的偏好，而女性更可能消费更多蔬菜和全谷物，并且更容易受到甜味的影响。与澳大利亚女性健康纵向研究和白厅II研究（Whitehall Study II）报告的结果一致。澳大利亚研究报告抗炎饮食降低了抑郁症状发展的风险。然而，与白厅II研究发现促炎饮食增加了女性抑郁症状风险但未增加男性风险不同，本研究结果显示膳食炎症潜力与抑郁症状在两性中均呈正相关。虽然已知老年女性比老年男性更易患抑郁症，但在研究人群中未观察到类似的观察结果。
此外，结果表明女性可能更容易受到饮食影响的抑郁症状。例如，在女性中，DII评分的第二和第三三分位数均与纵向抑郁症状呈正相关。相比之下，在男性中，只有DII评分的第三三分位数与纵向抑郁症状相关。并且，与DII评分较低的女性相比，具有最高DII评分的女性与抑郁症状的关联更强。先前的研究表明，高升糖指数食物的摄入和膳食脂肪的过量消费与低度全身性炎症有关。高水平的简单碳水化合物和脂肪摄入可能会提高膳食炎症潜力，进而可能加剧抑郁症状。
值得注意的是，男性和女性具有不同的营养特征。例如，在DII评分最高的三分位数中，男性具有最高的脂肪和碳水化合物摄入量，而女性则相反。此外，尽管男性的总体食物消费量高于女性，但女性在所有三分位数中的总体炎症评分更高。有充分记录表明，男性具有更高的能量消耗和静息代谢率，导致更大的食物消费量。尽管如此，结果表明女性的饮食模式与抑郁症状的关联比男性更显著，这表明尽管宏量营养素可能在炎症中起关键作用，但导致与抑郁症状关联的机制可能存在潜在差异。先前在动物模型中的研究表明，高脂肪和精制碳水化合物摄入可能损害神经发生，减少海马体中的脑源性神经营养因子水平，并改变神经递质释放，从而可能有助于抑郁症。相比之下，低碳水化合物饮食与抑郁症风险降低相关。然而，研究结果在推断关联背后的机制方面有限。需要进一步研究来理解导致性别差异的营养差异和潜在机制。
一些研究认为性别差异可能是由于氧化应激和炎症管理。例如，激素影响，如两性之间和一生中（如更年期）的雌激素水平，可能影响炎症反应和能量平衡，从而可能增加对抑郁症的易感性。最近文献中提到的另一个生物学差异涉及男性和女性之间肠道微生物群组成的差异。值得注意的是，研究表明肠道微生物群可能通过微生物群-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis）显著影响大脑功能和行为。促炎饮食可能改变微生物群组成，并增加肠道中炎症细菌（如放线菌门（Actinobacteria））的丰度，这与神经炎症有关。例如，在患有重度抑郁症的女性中观察到与男性不同的放线菌门菌株。这些在激素平衡和肠道微生物群组成方面的发现可能反映了观察到的结果，并值得进一步研究。
本研究的意义在于，它提供了进一步证据支持慢性炎症作为饮食与抑郁症状之间关系的潜在机制。研究结果强调，饮食对心理健康的重要性超出了饮食模式和营养素摄入，延伸到饮食质量。这表明膳食炎症是一个可改变的风险因素，在调查抑郁时应连同生活方式和社会心理因素一起仔细考虑。性别特异性的结果突出显示，在研究抑郁时，DII评分的差异和潜在的饮食行为可能很重要，应考虑针对性别的饮食建议，如减少女性的促炎食物摄入，以用于抑郁的管理和预防。
研究局限性包括：首先，个体的饮食模式仅在基线时通过食物频率问卷收集，这假设参与者的营养模式在7年随访期间保持稳定。缺乏重复测量无法捕捉时间变化。非差异性测量误差可能导致回归稀释偏倚，使观察到的暴露与结局之间的关联趋向零。此外，这可能阻止评估个体内部膳食炎症潜力的变化，并引入暴露错误分类。因此，膳食炎症潜力与抑郁之间的真实关联可能会减弱或产生偏倚观察，特别是如果饮食模式随时间变得更（或不那么）炎症，但这种变化未在模型中反映。因此，观察结果可能无法完全反映因果关系，需要谨慎解释。然而，先前的研究表明，在中国人群中，早年建立的饮食行为即使在晚年也保持相对一致。未来的研究应旨在包括重复的饮食评估，以更好地捕捉时间变化并加强因果推断。
其次，虽然当前研究在基线使用GDS来识别抑郁，但有几个因素可能促成了7年期间观察到的抑郁症状下降趋势。例如，先前的研究报告重复测试可能导致练习效应，一项中国研究也观察到抑郁症状的下降趋势，可能是由于队列效应。因此，缺乏临床诊断可能限制临床意义和治疗潜力。第三，一些社会因素，如社会经济地位、教育水平和社会支持，在当前研究中未进行测量。已知这些因素水平较低会负面影响抑郁症状和饮食质量。缺乏这些变量可能会混淆研究结果，并可能导致低估膳食炎症的实际影响。由于Mr and Ms Os研究主要关注与骨质疏松症相关的临床变量，这可能导致无意中忽略了更广泛的社会经济因素。未来的研究在调查饮食与抑郁症状之间的关联时，应考虑纳入这些因素以增进理解。接下来，必须承认失访和潜在的失访偏倚。观察到退出研究的个体报告了更差的整体社会人口统计状况、更高的DII和GDS评分，以及更严重的抑郁症状。这种对更脆弱个体的选择性流失可能使剩余的分析样本向更健康、更具韧性的幸存者偏移，从而稀释了饮食模式与抑郁之间随时间推移的可观察关联强度。然而，逆概率加权和考虑了差异性失访的敏感性分析表明，DII与抑郁症状之间的关系对于潜在的生存相关偏倚是稳健的，这减少了对选择性退出的担忧。尽管如此，这些失访模式可能导致低估DII评分与抑郁症状之间的关联。因此，结果可能无法推广到抑郁症状更严重或饮食炎症更高的老年人，因为这些人更有可能失访。
结论
总之，尽管因果推断存在局限性，特别是单一的基线饮食评估，当前研究表明膳食炎症潜力与抑郁症状呈正相关。此外，性别可能起到调节作用，女性可能更容易受到促炎饮食的影响。采用炎症潜力较低的饮食可能有益于身心健康结果。公共卫生从业者应旨在推广饮食质量和抗炎饮食的重要性。建议减少高炎症潜力食物的摄入，以改善女性情绪健康并减轻抑郁症负担。未来的研究应通过引入重复的饮食测量并探索性别差异的潜在机制来验证因果关系。
