《Frontiers in Neuroscience》：Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation for insomnia disorder: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
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目的：失眠障碍（Insomnia Disorder, ID）带来显著健康负担，一线治疗受限于可及性或不良反应，亟需替代方案。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种无创神经调
目的：失眠障碍（Insomnia Disorder, ID）带来显著健康负担，一线治疗受限于可及性或不良反应，亟需替代方案。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）作为一种无创神经调控技术，可通过调节皮质兴奋性改善多种神经精神疾病，本研究旨在通过荟萃分析明确rTMS对ID的疗效并识别其潜在影响因素。方法：研究人员系统检索Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed、中国知网（CNKI）及万方数据库，纳入评估rTMS对ID疗效的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）。采用加权均数差（weighted mean difference, WMD）、标准化均数差（standardized mean difference, SMD）、相对危险度（relative risk, RR）及95%置信区间（confidence interval, CI）进行数据合成与亚组分析，研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD42024626833）。结果：共纳入19项研究（含23个试验），涉及1690例成年受试者。与假rTMS相比，rTMS组ID患者的睡眠质量显著改善（匹兹堡睡眠质量指数[Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI]总分、失眠严重指数[Insomnia Severity Index, ISI]，均p<0.001；多导睡眠图[polysomnography, PSG]睡眠效率[sleep efficiency, SE]，p=0.003）。rTMS联合药物治疗优于单用药物（PSQI总分，p=0.003）。亚组分析中排除高异质性研究后，rTMS组睡眠质量仍显著优于其他治疗组（PSQI总分，p=0.03）。结论：单独rTMS及rTMS-药物联合方案均可显著改善ID患者的睡眠模式与休息质量，低频rTMS（low-frequency rTMS, LF-rTMS）的安全性与疗效均较明确。病程、治疗时长及刺激部位可能影响ID患者睡眠质量。
引言
失眠障碍（ID）以入睡困难、维持睡眠困难、早醒或睡眠质量差且醒后无恢复感为核心特征，全球约16.2%成人符合诊断标准，其中7.9%为重度失眠，显著增加焦虑障碍、阿尔茨海默病等精神神经疾病风险，并导致疲劳、注意力下降、记忆力受损及心血管、代谢、免疫功能异常，每年造成超1000亿美元社会经济负担。当前失眠治疗包括药物与非药物干预：苯二氮?类、非苯二氮?类镇静药、褪黑素受体激动剂及镇静抗抑郁药长期使用受限于不良反应、成瘾风险及撤药反应；认知行为疗法（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I）疗效确切，但受限于从业者短缺与经济壁垒；针灸等传统中医疗法疗效受操作者技能影响。在此背景下，rTMS作为无创脑刺激技术成为潜在替代方案。rTMS通过无创磁刺激诱导靶皮质区电流，调节刺激部位及邻近脑区兴奋性，改变局部脑血流与神经递质活性：低频刺激（<1 Hz）抑制神经活动，高频刺激（>5 Hz）增强神经活动。失眠的病理核心为心理性过度觉醒，涉及上行网状激活系统（ascending reticular activating system, ARAS）与腹外侧视前核（ventrolateral preoptic nucleus, VLPO）的功能失衡，γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素等神经递质参与调控。rTMS可通过调节GABA、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）、血清素等递质系统，增加脑血流，维持睡眠节律稳态，其中LF-rTMS可降低神经元活动，促进长时程增强与长时程抑制，改善GABA能神经网络功能，延长慢波睡眠。尽管现有研究支持rTMS潜力，但仍存在疗效短暂、个体反应差异大、参数不统一及缺乏个性化方案等问题，需通过系统评价明确其疗效与安全性。
方法
本研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）声明与Cochrane干预措施系统评价手册，方案注册于PROSPERO（CRD42024626833）。检索策略覆盖Embase、Web of Science、Cochrane Library、PubMed、CNKI、万方数据库，时限为建库至2025年10月13日，检索词结合主题词与自由词，使用EndNote X9管理文献。纳入标准为：18岁及以上符合ICD-10、DSM-5、ICSD-III或CCMD-III诊断的原发失眠患者；干预措施为单独rTMS或rTMS联合其他治疗；对照为假刺激、安慰剂、其他治疗或无rTMS干预；结局指标包括PSQI、PSG（总睡眠时间[total sleep time, TST]、睡眠效率[SE]、入睡后觉醒时间[wake after sleep onset, WASO]、睡眠潜伏期[sleep onset latency, SOL]、快速眼动睡眠[rapid eye movement sleep, REMS]潜伏期、觉醒指数及睡眠各期占比）、ISI及不良事件。排除会议摘要、综述、病例报告、重复发表及无法提取数据的文献。两名研究人员独立筛选文献、提取数据（样本量、研究设计、干预参数、结局指标等）并交叉核对，分歧由第三位研究者仲裁。采用Cochrane偏倚风险工具（5.1.0版）评估纳入研究的偏倚风险，涵盖随机序列生成、分配隐藏、盲法、不完整数据、选择性报告及其他偏倚6个维度。采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation）系统评估证据质量，分为高、中、低、极低4级。统计分析使用Review Manager 5.3软件，连续变量采用WMD或SMD，二分类变量采用RR，效应量均以95% CI表示，α=0.05为显著性水准。异质性检验采用Cochrane Q检验与I2统计量：I2<50%且p>0.1采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。通过敏感性分析（逐篇剔除研究、排除高偏倚风险研究）验证结果稳定性，通过漏斗图与Egger回归检验发表偏倚。预设亚组分析因素包括病程（≤6个月vs>6个月）、治疗时程（≤2周vs>2周）、刺激部位（右侧背外侧前额叶皮质[right dorsolateral prefrontal cortex, R-DLPFC] vs左侧背外侧前额叶皮质/背内侧前额叶皮质[left DLPFC/dorsal medial prefrontal cortex, L-DLPFC/DMPFC]）及基础治疗差异（rTMS+药物vs单药、rTMS vs其他治疗）。
结果
检索共获得1509项研究，去重后1079项进入初筛，排除583项后496项进入全文评估，最终纳入19项RCT（23个试验），共1690例原发失眠患者，中位年龄44.1岁，女性占60%，病程6~83个月，治疗时程1~6周，均采用LF-rTMS（18项为1 Hz，1项为连续θ脉冲刺激[continuous theta-burst stimulation, cTBS]），刺激部位以DLPFC为主。不良事件中，rTMS组主要为轻度头痛、头晕、嗜睡、疲劳，均为短暂性，无严重不良事件；药物组不良事件包括恶心、高血压、心动过缓等，程度重于rTMS组。偏倚风险评估显示，12项研究随机序列生成为低风险，4项报告分配隐藏，5项参与者与评估者盲法为低风险，1项因结局数据不完整为高偏倚风险，整体11项低风险、7项不确定、1项高风险。GRADE证据质量评估显示，14项结局指标中6项为中等质量、4项为低质量、4项为极低质量，整体证据质量为中等。
疗效分析显示，与假rTMS相比，真实rTMS组PSQI总分显著降低（WMD=-3.00，95% CI：-3.83~-2.17，p<0.0001），亚组分析显示睡眠障碍持续时间≤6个月的患者改善更显著（WMD=-3.22，95% CI：-4.92~-1.51）；治疗时程>2周的患者改善略优于≤2周者（WMD分别为-3.18与-2.74）；R-DLPFC与L-DLPFC/DMPFC刺激均能显著改善PSQI总分（WMD分别为-3.32与-3.19），组间无统计学差异。客观指标PSG显示，rTMS组睡眠效率（SE）显著高于假刺激组（WMD=3.19，95% CI：1.09~5.30，p=0.003），但总睡眠时间、睡眠潜伏期、入睡后觉醒时间及快速眼动睡眠占比无显著改善。ISI评分显示，rTMS组较假刺激组显著降低（WMD=-4.95，95% CI：-6.38~-3.51，p<0.001）。联合治疗亚组显示，rTMS+药物较单药显著改善PSQI总分（WMD=-2.77，95% CI：-4.62~-0.92，p=0.003）；排除高异质性研究后，rTMS组较其他治疗（CBT-I、交替磁场疗法等）仍显著改善睡眠质量（WMD=-1.33，95% CI：-2.56~-0.10，p=0.03）。
讨论
本研究证实rTMS可显著改善ID患者主观与客观睡眠质量，LF-rTMS靶向R-DLPFC的方案安全性良好，不良事件轻微且短暂。与药物相比，rTMS无成瘾性与严重不良反应，可作为药物不耐受患者的替代选择；rTMS联合药物可产生协同效应，既快速缓解症状，又通过调节神经可塑性与网络功能实现长期改善，甚至可减少药物用量，降低长期用药风险。亚组分析提示，病程较短（<6个月）、治疗时程较长（≥2周）的患者可能获益更显著，但需更大样本验证；刺激部位方面，R-DLPFC与L-DLPFC/DMPFC疗效相当，前者临床应用更成熟。研究局限性包括纳入研究数量有限、随访数据不足、客观睡眠指标（PSG）应用率低及仅纳入中英文文献，未来需开展多中心大样本RCT，优化刺激参数，探索生物标志物指导下的个性化方案，并验证长期疗效。
结论
本荟萃分析提供了目前最大样本量（n=1690）的证据，证实rTMS可有效改善ID患者睡眠质量，LF-rTMS靶向R-DLPFC是安全可行的方案。rTMS联合药物可进一步增效，但需个体化评估风险获益。研究结果可为临床实践提供参考，未来仍需更多高质量研究完善rTMS治疗ID的标准化方案。
