乳酸激活的小胶质细胞通过细胞外囊泡介导的miR-8085/TRIM67/ELK1信号轴促进非小细胞肺癌（NSCLC）的脑转移

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Lactate-activated astrocytes promote NSCLC brain metastasis through extracellular vesicle-mediated miR-8085/TRIM67/ELK1 signaling axis

　　

摘要

脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种晚期并发症，其特征是对治疗的抵抗性和较差的生存预后。尽管已知星形胶质细胞会影响脑微环境中的肿瘤进展，但它们在NSCLC脑转移（NSCLC-BM）中的预后意义及其机制作用仍大部分尚未明确。在这项研究中，我们分析了66名NSCLC患者的脑转移肿瘤，发现星形胶质细胞的高浸润程度与总体生存率降低显著相关。功能实验表明，星形胶质细胞增强了转移肿瘤细胞的干性；通过沉默星形胶质细胞单羧酸转运蛋白1（MCT1）可以显著减弱这种表型，从而阻断乳酸的摄取。从机制上讲，乳酸会促使星形胶质细胞释放富含miR-8085的细胞外囊泡，miR-8085会下调肿瘤细胞中的E3泛素连接酶TRIM67。这种抑制作用通过抑制泛素介导的降解来稳定转录因子ELK1，从而促进干性的维持和肿瘤发生能力。临床研究表明，TRIM67表达水平低和ELK1表达水平高与NSCLC-BM患者的生存预后较差相关。综上所述，我们的发现揭示了一种由乳酸诱导的miR-8085/TRIM67/ELK1信号通路，该通路驱动脑转移的进展，并为涉及脑部的NSCLC患者指出了潜在的预后生物标志物和治疗靶点。