《npj Dementia》：Primary prevention of Alzheimer disease in dominantly inherited Alzheimer network: a platform trial design
编辑推荐：
能够有效降低β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的疗法的开发，为更早干预阿尔茨海默病（AD）病程创造了机会。来自症状性AD抗Aβ免疫治疗的试验证据表明，个体症状越轻，临床获益越大，这支持了在症状发作前进行干预。在此视角中，研究人员描述了通过在可检测的Aβ病理出现之前靶向
能够有效降低β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的疗法的开发，为更早干预阿尔茨海默病（AD）病程创造了机会。来自症状性AD抗Aβ免疫治疗的试验证据表明，个体症状越轻，临床获益越大，这支持了在症状发作前进行干预。在此视角中，研究人员描述了通过在可检测的Aβ病理出现之前靶向Aβ病理来实现AD初级预防的原理和方法。利用深度表型观察性队列（如显性遗传阿尔茨海默网络（DIAN）），研究人员设计了初级预防试验，招募具有早发性痴呆近乎确定风险的突变携带者。该框架使得启动一项平台试验成为可能，该试验结合了跨越临床前疾病连续阶段的生物标志物结果，从而能够检测和量化预防Aβ积累所带来的下游疾病修饰效应。研究人员概述了首个DIAN-TU初级预防试验的原理和设计。最后，研究人员讨论了面临的挑战、未来的预防策略以及对散发性AD的影响。
论文解读
研究背景与意义
阿尔茨海默病（AD）影响着数百万美国人，预计到2060年患病人数将大幅增加，亟需开发预防性干预措施。随着生物标志物检测技术的进步，现在可以在阿尔茨海默病痴呆相关预期症状出现前数年识别出疾病相关的病理标志物。近期针对症状性AD的抗Aβ免疫治疗试验表明，个体症状越轻，临床获益越大，这为在症状出现前进行干预提供了有力支持。尽管针对Aβ和tau病理的核心及相关病理的疗法正在开发中，但在疾病最早阶段实施预防研究，以期延缓AD临床症状发作的机会已然到来。
本研究聚焦于显性遗传阿尔茨海默病（DIAD），这类患者携带种系突变，几乎必然会在相对年轻时出现认知衰退。由于DIAD在病理生物学层面与散发性AD（sAD）存在高度相似性，针对DIAN开展的初级预防研究成果，不仅能为DIAD家庭带来福音，也为更广泛的风险人群预防研究提供了关键指导。
关键技术方法
本研究主要依托于显性遗传阿尔茨海默网络（DIAN）的深度表型观察性队列数据。研究人员通过分析DIAN观察性研究中突变携带者（MCs）的生物标志物纵向变化，建立了基于估计发病年份（EYO）的疾病进展模型。关键技术包括利用正电子发射断层扫描（PET）测量脑内Aβ斑块负荷（以Centiloid值为标准），并结合脑脊液（CSF）及血浆中的磷酸化tau等生物标志物，来追踪从无症状期到临床症状发作前的病理级联反应。此外，研究采用了适应性平台试验设计，允许多种疗法在同一个协议框架下并行测试。
研究结果
什么是初级预防？
在本研究中，初级预防被定义为防止疾病的第一个可识别生物学阶段（例如Aβ PET成像反映的Aβ病理）的发生，而不是在核心AD病理已经存在后预防临床症状。对于DIAD而言，虽然真正的初级预防应是纠正基因突变，但目前更可行的策略是在可检测的Aβ聚集体形成之前广泛靶向Aβ病理。研究人员指出，Aβ PET（Centiloid值 > 16.3）是评估治疗效果的可靠指标，而可溶性Aβ肽由于难以区分游离型和药物结合型，暂不将其作为主要结果衡量指标。
为什么进行初级预防？
初级预防在其他疾病（如心血管疾病和传染病）中已被证明卓有成效。对于DIAN突变携带者，在预期寿命相对较高且AD几乎是唯一死因的情况下，阻止病理级联反应具有巨大的生存获益。此外，如果在Aβ病理最早阶段进行干预，可能只需要较低剂量的抗Aβ疗法，从而降低严重副作用（如ARIA）的发生率。既往DIAN-TU-001研究显示，在估计发病年份（EYO）小于0时开始治疗的患者，其ARIA发生率显著低于较晚开始治疗的患者，且在EYO < -10的个体中未观察到ARIA，这支持了早期干预的安全性优势。
为什么选择DIAD进行初级预防？
DIAD人群具有明确的遗传突变背景，且所有突变最终都汇聚于Aβ的产生或聚集。研究人员可以利用家族或突变特异性的“估计发病年份”（EYO）精确预测个体的病理阶段。这种高精度的预测能力使得在特定的预防窗口期内招募受试者成为可能，避免了在普通人群中为寻找散发性AD高危人群而进行的大规模筛查成本和时间消耗。同时，这也减轻了DIAD家庭因早发疾病带来的沉重照护与经济负担。
研究方法
基于上述背景，研究人员开发了DIAN-TU-002初级预防平台。该平台旨在容纳多种疗法，并以生物标志物结果作为治疗成功和潜在长期疾病修饰的指标。为了解决DIAD受试者数量有限的统计学效力问题，试验将招募预计发病年份在-25至-11年之间的突变携带者。这一时期个体发生Aβ PET转阳（从正常转为升高）的概率较高，适合检测干预效果。试验采用两阶段设计：第一阶段为为期2年的随机、双盲、安慰剂对照期（Stage 1）；第二阶段为开放标签扩展期（OLE, Stage 2），所有符合条件的参与者将接受长期治疗以观察下游生物标志物的变化。
治疗组1
平台的首个治疗分支将测试抗Aβ免疫疗法Remternetug。这是一种针对吡咯谷氨酸修饰的Aβ（N3pG-Aβ）斑块具有高特异性的药物，可通过皮下注射给药，更适合长期预防需求。基于其药效学特征，研究计划每12周给药一次。在Stage 1中，160名突变携带者将以1:1的比例随机分配接受Remternetug或安慰剂。为了平衡科学需求与伦理考量，设计采用了“共同关闭”机制，并在第2年对达到病理阈值（CL > 16.3）的安慰剂受试者进行揭盲并重新分配到治疗组，以尽量减少其暴露于安慰剂的时间。Stage 2则将持续至少4年，重点评估Remternetug对防止个体进入病理性生物标志物级联反应（如tau病理、神经变性等）的长期效果。
讨论与结论
尽管在临床前模型中，Aβ斑块“种子”可能在当前临床生物标志物检测到之前就已形成，且针对这些极早期种子的疗效尚不确定，但目前的初级预防策略仍具有重要意义。研究人员强调，虽然靶向Aβ病理是预防的关键，但随着RNA靶向疗法（如反义寡核苷酸ASO）和γ-分泌酶调节剂的发展，未来平台将测试多种作用机制。
综上所述，研究人员认为，追踪AD最早阶段病理能力的提升、可靠生物标志物方法的开发、有效疗法的引入以及降低Aβ斑块带来疾病修饰的证据，现已使开展初级预防试验成为可能。尽管挑战依然存在，但这种针对DIAN的合理初级预防方法将为理解AD进展和治疗提供重要更新。鉴于神经退行性疾病预防试验所需的时间和成本投入巨大，灵活的试验设计和监管方法将使这些研究能够更快地为患者带来治疗选择。
