综述：中枢神经系统铁稳态失调：对孤独症谱系障碍的影响

《BioMetals》：Iron dysregulation in the central nervous system: implications for autism spectrum disorder

　　

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，核心特征为社会交往缺陷、沟通障碍及限制性重复行为。其病理生理机制涉及遗传、表观遗传、代谢及环境因素的复杂交互作用，其中铁代谢因在脑成熟中的关键作用成为重要研究方向。铁参与氧转运、线粒体ATP生成、神经递质合成、DNA复制、髓鞘形成及酶调控等神经发育核心过程。铁稳态失调——包括缺铁与铁过载——在ASD人群中频繁被观察到，可能通过神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍及突触可塑性改变等机制参与ASD核心神经行为症状的发生。转铁蛋白受体（Transferrin Receptor）、铁蛋白（Ferritin）、膜铁转运蛋白（Ferroportin）及铜蓝蛋白（Ceruloplasmin）等铁调控蛋白的基因变异，进一步证实了铁失衡与ASD的关联。脑发育关键窗口期的缺铁会损害认知与行为成熟，而铁过度蓄积则可能引发胶质细胞活化、脂质过氧化及神经元铁死亡（Ferroptosis）。治疗策略需匹配发育阶段：妊娠期优化母体铁状态、生命早期通过铁强化食物纠正缺铁、应用螯合剂预防铁过载。本综述整合分子、发育及临床证据，阐明铁稳态失调在ASD中的作用，重点关注神经发育不同阶段铁失衡的特征，揭示铁稳态失调的关键机制有望为特定时间窗恢复铁稳态、支持健康神经发育提供新契机。

引言

ASD是一种影响广泛的神经发育性疾病，美国8岁儿童患病率约为1/36，全球每127人中约有1人受累，核心症状表现为持续的社会交往缺陷与限制性重复行为，临床诊断依据《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）。ASD具有显著的临床异质性，常共病癫痫、睡眠障碍等，其发病机制呈多因素性，遗传、表观遗传、环境及代谢因素的交互作用是研究焦点，其中金属稳态异常是重要探索方向之一。缺铁是全球最常见的营养缺乏病，影响约30%的人口，铁广泛参与细胞呼吸、能量生成、神经递质合成、神经发生及髓鞘形成，同时是氧化还原调控与表观遗传酶（如去甲基化酶）的关键辅因子，也是酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶、细胞色素、过氧化氢酶及核糖核苷酸还原酶等神经发育相关酶的必需组分。铁代谢失调会对神经发育产生负面影响，近年研究显示ASD人群中存在铁摄取、储存及输出异常，既可见缺铁也可见铁过载，这些改变与铁稳态相关基因（TFRC、SLC40A1、CP、FTL）的单核苷酸多态性及妊娠期母体铁状态密切相关。细胞层面，缺铁会破坏线粒体ATP合成，降低铁依赖酶活性，损害髓鞘形成、轴突成熟及单胺能神经传递；铁过载则诱导活性氧过量生成，引发脂质过氧化与铁死亡。临床研究证实ASD儿童存在血清铁蛋白降低、基底节及皮层区域磁敏感信号异常等铁分布改变，提示全身与中枢铁失衡可能通过突触功能障碍、氧化应激参与ASD行为表型的形成。

胎儿期铁代谢

铁通过细胞色素与电子传递链复合物参与线粒体呼吸与能量生成，是血红素合成、血红蛋白与肌红蛋白功能维持、细胞色素P450活性及激素合成的必需元素，同时支撑上皮细胞、免疫细胞、神经元等增殖生长，并通过核糖核苷酸还原酶等铁依赖酶参与DNA复制与修复。在神经组织中，铁参与神经干细胞增殖分化、轴突生长、髓鞘形成及少突胶质细胞功能维持，还调控线粒体能量代谢、神经递质合成与受体功能、抗氧化防御及脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路。基底节、黑质及小脑富含铁，反映这些区域的高代谢需求与活跃的神经递质合成。细胞内多余铁主要储存于铁蛋白，经膜铁转运蛋白1介导途径从脑内导出，铁稳态的维持依赖血脑屏障（BBB）对铁摄取与转运的严格调控。

妊娠期间，母体是胎儿铁的唯一来源，铁经胎盘转运的过程受到精密调控，优先保障胎儿需求。母体血液中的铁与转铁蛋白结合，胎盘合体滋养细胞表面的转铁蛋白受体1（TFR1）介导转铁蛋白内吞，内体中的铁还原酶（STEAP家族）将Fe³⁺还原为Fe²⁺，经二价金属转运蛋白（DMT1）转运至胞质。铁可在胎盘中储存于铁蛋白、用于胎盘代谢或经膜铁转运蛋白转运至胎儿循环，后者受肝脏分泌的铁调素（Hepcidin）调控：妊娠期铁调素下调以促进铁向胎儿转运，孕晚期达高峰；母体缺铁时胎盘膜铁转运蛋白表达上调增强转运，炎症或铁过载时铁调素升高抑制转运。胎儿循环中大部分铁与转铁蛋白结合为Fe³⁺形式，转铁蛋白饱和度约50%，少量以非转铁蛋白结合铁形式存在，肝脏铁蛋白是胎儿期主要铁储存部位，孕晚期肝脏额外储存铁以供出生后早期生长所需。铁进入胎儿脑依赖BBB调控：Fe²⁺经膜铁转运蛋白1从BBB内皮细胞腔面膜转运至基底面，内皮细胞通过调节TFR1表达与囊泡运输调控转铁蛋白结合铁的摄取；铁到达脑间质后被铜蓝蛋白或膜铁转运蛋白氧化为Fe³⁺，结合转铁蛋白后被神经元与胶质细胞摄取，也可经乳铁蛋白受体、糖基磷脂酰肌醇锚定黑素转铁蛋白受体等途径跨BBB转运。星形胶质细胞是BBB的关键组分，通过TFR1摄取转铁蛋白结合铁、经DMT1摄取非转铁蛋白结合铁，表达铜蓝蛋白与膜铁转运蛋白促进Fe²⁺向Fe³⁺转化，将铁储存于铁蛋白后进一步分配至神经元，缺铁时会减少向少突胶质细胞与神经元的铁分配，扰乱神经元能量代谢、抗氧化系统、神经递质合成及少突胶质细胞髓鞘形成。

母体和生后早期铁失衡下的神经发育

母体与生后早期铁缺乏会增加ASD发病风险，提示铁稳态失调是可干预的环境致病因素。胎儿脑铁失衡既可由母体缺铁导致，也可源于铁转运、储存、输出及利用系统的基因变异：TF缺陷影响铁跨BBB转运，FTH1/FTL突变损害铁储存并增加氧化易感性，SLC40A1功能失调导致铁外排障碍、神经元铁蓄积与铁死亡，CP活性降低会损伤铁代谢并加剧氧化应激，TFRC多态性改变发育脑的铁可用性。ASD儿童普遍存在血清铁蛋白、血红蛋白水平降低及转铁蛋白饱和度异常，MRI研究显示基底节、皮层及小脑存在铁分布异常，颞叶、顶叶、枕叶、右侧岛叶及喙侧前扣带回皮层铁沉积增加，右侧黑质铁蓄积与社会交往缺陷、奖赏寻求行为相关。

小胶质细胞高度参与铁再循环，铁含量影响其活化状态：富铁微胶质呈促炎M1表型，缺铁微胶质呈抗炎M2表型，铁水平异常会诱导小胶质细胞异常活化，促进慢性神经炎症，还可能损害突触修剪功能，参与ASD突触异常。神经元依赖星形胶质细胞与小胶质细胞获取铁，星形胶质细胞摄铁障碍会影响神经元代谢：铁是多巴胺、血清素及去甲肾上腺素合成与代谢的辅因子，铁缺乏会降低酪氨酸羟化酶与色氨酸羟化酶活性，扰乱神经递质平衡，动物实验显示缺铁饮食会下调多巴胺转运体基因（SLC6A3）表达。铁是脂肪酸去饱和酶的辅因子，缺铁会减少髓鞘形成，削弱神经元连接。铁还参与DNA复制与修复，铁依赖酶（核糖核苷酸还原酶、去甲基化酶、解旋酶等）的功能障碍会导致DNA聚合酶稳定性下降；铁是Jumonji家族组蛋白去甲基酶与Ten-Eleven Translocation（TET1-3）家族蛋白的必需辅因子，缺铁会降低这些酶活性，改变神经发育相关基因表达，导致神经元池缩小、神经祖细胞过早分化，与海马体积减小、血清BDNF水平降低相关。铁缺乏还会降低线粒体复合物I、II、III的Fe-S簇与细胞色素功能，减少ATP生成，同时削弱铁依赖的超氧化物歧化酶抗氧化能力，导致活性氧损伤膜与DNA，增加凋亡风险。结构上，ASD儿童的海马与杏仁核体积较典型发育个体更大，海马右左侧体积差异更显著，杏仁核在3岁时即已增大。

孤独症中脑区特异性铁代谢改变

动物模型显示，缺铁会导致海马CA1区树突缩短紊乱、线粒体与突触基因表达降低，引发情景记忆缺陷、空间导航能力下降、神经发生与突触形成减少及社会回避。ASD中脑区特异性效应涉及海马、前额叶皮层、杏仁核、纹状体、基底节及小脑：缺铁通过染色质修饰干扰cAMP响应元件结合蛋白/脑源性神经营养因子（CREB/BDNF）信号，影响树突生长、突触形成与树突棘复杂性；下调NeuroD1表达阻碍神经祖细胞向有丝分裂后神经元转化，破坏齿状回发育；Pax6下调影响祖细胞增殖、皮层与海马分层及谷氨酸/γ-氨基丁酸平衡；Sox2下调通过低氧诱导因子1（HIF-1）与线粒体功能损害神经祖细胞多能性与增殖。

前额叶皮层中，铁缺乏导致的能量不足、神经递质合成受损及髓鞘形成减少，伴随铁依赖的叉头框蛋白P2（FOXP2）磷酸化异常，损害语言习得与社会交往相关基因转录；MEK/ERK信号紊乱抑制突触修剪，导致皮层变薄与灵活性下降；RNA去甲基化异常降低脆性X智力低下蛋白1（FMR1）mRNA稳定性，损害学习与突触重塑。纹状体高表达铁蛋白以缓冲铁波动，缺铁会改变铁蛋白表达，增加游离铁与氧化损伤风险，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号失调损害细胞生长、突触可塑性、自噬与修剪，导致树突棘过多与环路过度活跃，叠加TSC1/TSC2、PTEN、FMR1等ASD风险基因的效应，引发社会缺陷、重复行为、刻板与运动协调障碍。小脑中，铁失衡破坏浦肯野细胞的钙稳态、树突分支、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）活性及Wnt信号，损害小脑模式形成、运动学习、协调与姿势维持。

流行病学、神经影像、实验与机制证据共同支持产前与生后早期铁失衡增加ASD风险的关联：孕30周前确诊的母体缺铁性贫血会显著增加子代ASD发病风险，尤其合并智力残疾时；母体膳食铁摄入不足、补充不充分会进一步提升风险，尤其在高龄产妇或合并肥胖、糖尿病、高血压时，该关联不受社会经济地位、母亲教育水平及其他营养因素影响。孕晚期（25~40周）与生后早期（0~6个月）是脑铁需求峰值期，胎儿与新生儿脑在此期间积累约80%的总铁含量：基底节与黑质铁缺乏会损害酪氨酸羟化酶活性，扰乱多巴胺合成与信号，可能参与重复行为与注意缺陷；海马铁缺乏与BDNF表达异常、树突分支受损及兴奋/抑制失衡相关，参与社会与认知障碍；小脑与白质铁缺乏会导致浦肯野细胞异常与髓鞘形成延迟，参与运动协调缺陷与长程连接受损。神经影像研究显示ASD儿童深部灰质核团（黑质、苍白球）铁含量异常，部分研究与症状严重度相关，孟德尔随机化分析支持铁可用性降低与ASD风险的潜在因果关系。围产期铁缺乏可能造成持久神经发育改变，动物模型显示即使生后补铁，宫内铁限制仍会导致兴奋信号、社会行为与预脉冲抑制的持续性异常，提示关键窗口期的铁缺乏可能无法完全逆转。

铁过载与ASD：脑铁过量的意义

尽管ASD中缺铁更常见，但部分亚群存在铁过载或脑区特异性铁蓄积，铁过载通过氧化应激、细胞毒性、铁死亡与神经炎症加剧执行功能损害。过量铁会产生活性氧与活性氮，导致细胞损伤与炎症，神经炎症是ASD病理生理的重要参与者。铁过载会损伤神经元、干扰突触可塑性、扰乱神经递质系统，改变神经连接模式，加重ASD社会交往与沟通相关的神经环路异常，还可引发冲动、易激惹与认知困难等行为改变。

ASD神经祖细胞存在铁蓄积、高氧化应激与铁死亡风险升高，但这些细胞通过上调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）抵抗铁