综述：膳食黄酮类化合物对脑健康的调控作用：分子机制与功能性食品开发应用

《Journal of Functional Foods》：Dietary flavonoids for brain health: Molecular mechanisms and functional food applications

　　

影响学习与记忆功能的神经退行性疾病已成为重大公共卫生问题，尤其在老龄化人群中表现突出。尽管相关研究已广泛开展，但神经退行性变及伴随的认知功能下降的潜在机制仍尚未完全阐明。本综述系统梳理了当前关于黄酮类化合物（flavonoids）——一类在支持与维持脑健康方面展现出显著潜力的植物源化合物——的研究进展。黄酮类化合物具有抗氧化（antioxidant）与抗炎（anti-inflammatory）特性，能够穿过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB），调节参与认知功能的脑区、肠-脑轴（gut-brain-brain axis）及关键分子通路。这些特征使其成为预防或缓解神经退行性疾病与年龄相关性认知功能下降策略中具有前景的辅助成分。然而，其神经保护功效不仅取决于生物活性，还受食品加工过程中的稳定性及整体生物利用度（bioavailability）的影响，而这二者均强烈依赖于化学结构与食物基质（food matrix）。加工条件（包括热处理）可能影响黄酮类化合物的稳定性，而食物基质与膳食组成则调控其释放、生物可及性（bioaccessibility）与吸收。此外，其与药物代谢及转运通路间的潜在相互作用亦需审慎考量。因此，有效的膳食策略应优先考虑规律摄入多样化的、最低限度加工的富含黄酮类食物，同时关注制备方法与整体膳食组成，以优化生物利用度并最大化潜在的健康效益。

1. 1.
   神经退行性疾病——全球现状与社会迫切需求
   神经退行性疾病（neurodegeneration）指神经元进行性损伤与死亡，导致中枢神经系统（central nervous system, CNS）功能障碍，表现为认知、运动能力下降，记忆障碍、学习困难及执行功能受损。大脑对年龄相关变化高度敏感，此类疾病涵盖阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、肌萎缩侧索硬化症、各类痴呆及抑郁症。抑郁症既是神经退行性疾病的前驱症状，也是其独立危险因素，约65%的神经退行性疾病患者病程中会出现严重精神症状，AD患者中抑郁症患病率高达90%，PD患者中约为50%，提示二者共享遗传、分子及神经生物学层面的病理生理基础。随着全球老龄化加剧，神经退行性疾病负担持续加重：2025年全球约有7000万痴呆症患者，预计2030年将达8200万，2050年增至1.53亿；抑郁症影响全球约4%的人口，是世界卫生组织（World Health Organization, WHO）预测2030年致残的首要原因。由于神经退行性改变常在临床症状出现前已悄然进展（如AD典型病理改变在30%-40%认知正常个体中已存在），早期脑健康支持策略至关重要。海马体（hippocampus）是学习记忆形成的核心脑区，而植物源黄酮类化合物可通过强效抗炎、抗氧化、促神经突起生长及抗凋亡特性，延缓或减轻年龄及神经退行性疾病相关的认知下降，成为预防或延迟AD、PD等年龄相关神经退行性疾病的安全天然策略。

1.1 神经退行性疾病的代谢表型

线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）与胰岛素抵抗（insulin resistance，与2型糖尿病type 2 diabetes, T2D发生相关）是神经退行性疾病的共同代谢特征，可导致能量匮乏、氧化应激及神经元功能受损。AD进展中，β-淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）积累诱导线粒体膜电位丧失、ATP合成减少、氧化应激、钙失衡及脑胰岛素抵抗，最终引发神经元凋亡，而T2D是AD的重要非遗传危险因素。膳食黄酮类化合物可调控代谢异常与神经退行性疾病共有的通路：黄酮骨架A环5或7位羟基、B环3′,5′位羟基取代可增强改善胰岛素抵抗的能力；黄芩素（chrysin）、花青素（anthocyanins）、橙皮苷（hesperidin）及染料木素（genistein）可诱导胰岛素受体及胰岛素受体底物（insulin receptor substrates, IRS）磷酸化，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt）通路，下调磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK）与葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase, G6P）表达，减少糖异生并促进糖原合成；槲皮素（quercetin）、柚皮苷（naringin）、木犀草素（luteolin）等可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），促进葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4, GLUT4）转位；非瑟酮（fisetin）、芹菜素（apigenin）、川陈皮素（nobiletin）、表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate, EGCG）、染料木素还可降低游离脂肪酸水平及促炎因子，限制c-Jun N末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）、核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）及蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）介导的胰岛素信号传导负调控。地中海-DASH干预神经退行性延迟饮食（Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay, MIND饮食）强调摄入10类脑健康食物组（绿叶蔬菜、其他蔬菜、坚果、浆果、豆类、全谷物、鱼类、禽肉、橄榄油、红酒），这些食物富含多酚与不饱和脂肪酸，可通过抗氧化、抗炎通路维持突触功能。黄酮摄入量与心血管及脑血管疾病风险降低、死亡率下降相关：总黄酮摄入量≥24.33 mg/d即可观察到健康获益，心脏病死亡率最低见于摄入量≥217.64 mg/d人群；黄酮醇、花青素、异黄酮总摄入量与全因死亡风险降低显著相关。综上，膳食黄酮通过AMPK、PI3K/Akt及核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2）通路改善胰岛素信号、减轻胰岛素抵抗、增强线粒体生物发生与功能、减少神经炎症与氧化应激、恢复能量稳态、支持突触功能与可塑性、降低神经元损伤，在AD/PD中发挥神经保护作用，但仍需临床试验进一步验证其在植物性食物中的含量差异及膳食搭配的影响。

1. 2.
   脑损伤的关键机制：神经退行性变的共同通路
   神经退行性疾病由遗传与环境共同作用，共享生物机制导致神经细胞渐进性损伤与死亡。年龄、生活方式（饮食、体力活动、睡眠、毒素暴露）通过调控这些机制影响发病风险，其中饮食是可干预的关键因素，增加抗氧化食物摄入可延缓神经退行性进程。神经退行性变的共同机制包括线粒体损伤、氧化应激与慢性炎症。神经元是高能耗细胞，线粒体除供能外还调控钙稳态与活性氧（reactive oxygen species, ROS）；衰老导致线粒体效率下降，ROS生成增加，损伤线粒体DNA、蛋白质及脂质，加剧能量代谢紊乱与神经元死亡，且神经元群体存在线粒体异质性（mitotypes），可解释AD、PD及抑郁症中特定神经元的易感性。肝-脑轴（liver-brain axis）通过肝源性代谢物与激素调节能量代谢、限制神经炎症，胆固醇调节紊乱及低密度脂蛋白胆固醇升高与氧化应激、神经元损伤密切相关。炎症初期具保护作用，但长期激活会促进Aβ、tau蛋白等神经毒性蛋白积累，衰老相关的“炎性衰老（inflammaging）”进一步加剧神经元损伤与蛋白聚集。性激素作为神经活性分子，通过调节受体信号与线粒体效率发挥神经保护作用，雌激素可维持血脑屏障完整性，女性绝经后雌激素下降会导致血脑屏障通透性增加。神经血管单元（neurovascular unit, NVU）由神经元、胶质细胞与血管组成，其功能受损（血流不稳定、血脑屏障破坏、类淋巴系统功能障碍）会导致Aβ等神经毒性蛋白清除障碍，而脉络丛的血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier, BCSFB）也参与外周炎症信号向中枢传递。衰老的CD8+ T淋巴细胞可在AD典型症状出现前诱导淀粉样斑块形成、tau蛋白积累与记忆丧失，提示免疫系统在神经退行中的关键作用。综上，神经退行性变是线粒体功能障碍、氧化应激、慢性炎症、遗传风险及神经血管与屏障损伤共同作用的结果，而膳食黄酮作为多靶点化合物，兼具抗氧化、抗炎及神经保护特性，是潜在的干预策略。
2. 3.
   黄酮类化合物的发现、结构、生物合成及加工影响
   3.1 发现
   黄酮类化合物是植物次生代谢产物，广泛存在于水果、蔬菜、药用草本、茶、红酒及黑巧克力中，已鉴定超10,000种结构。柑橘类黄酮的健康效应研究可追溯至Albert Szent-Gy?rgyi提出的“维生素P（vitamin P）”，其强调黄酮对维持毛细血管通透性的作用；1990年代流行病学研究首次证实黄酮摄入与心脏病、卒中及癌症风险降低相关，近年其在支持老年认知健康、降低痴呆风险中的作用日益受到关注。

3.2 结构

黄酮类化合物是2-苯基苯并-γ-吡喃酮衍生物，基本结构为C6-C3-C6体系，两个芳香环通过3碳链连接，C环含羰基（C4位）、C2与C3间双键及羟基，据此分为黄烷酮（flavanones）、黄酮醇（flavonols）、黄烷酮醇（flavanonols）、黄酮（flavones）、异黄酮（isoflavones）及花青素（anthocyanins）亚类。

3.3 生物合成

A环由葡萄糖代谢生成的丙二酰辅酶A经乙酸途径合成，B环由苯丙氨酸经莽草酸途径生成4-香豆酰辅酶A，二者在查尔酮合酶催化下缩合为查尔酮，再经查尔酮异构酶环化生成黄烷酮，作为其他黄酮类化合物的前体。植物合成黄酮主要用于防御病原体、抵御紫外线辐射、维持花粉活力及环境胁迫抗性。光照（尤其是UV-B）、茉莉酸、脱落酸、生长素等环境因素与植物激素可调控黄酮生物合成基因表达，影响其含量。

3.4 农业实践、采后与食品加工的影响

黄酮含量是栽培到加工全链条动态变化的结果：适度亏缺灌溉可诱导黄酮积累，氮肥过量会稀释次生代谢产物，而有机施肥在特定系统中可促进黄酮合成；采后储存中，温度、氧气、机械损伤会影响黄酮酶促氧化或持续合成；热处理通常会降低热不稳定花青素的含量，但也可能通过破坏细胞壁促进黄酮释放，发酵则通过微生物酶（β-葡萄糖苷酶、酯酶等）将糖苷型黄酮转化为更易吸收的苷元或小分子代谢物。表1总结了不同食物中黄酮亚类受加工与储存的影响：如洋葱油炸15分钟黄酮醇损失20%-25%，蓝莓冷冻加工后仅13%-23%花青素进入果汁，烘焙苦荞麸皮会轻微损失芦丁但强烈降解槲皮素，番茄酱加工反而提升黄酮生物可及性与生物利用度，橙汁高压处理可增加可提取黄烷酮含量。表2进一步列出了主要黄酮亚类的膳食来源、含量范围及估计每日摄入量：花青素主要存在于浆果（如越橘280 mg/100 g、黑莓~100 mg/100 g），黄烷-3-醇主要来自茶（红茶50-110 mg/100 g）与可可，黄烷酮集中于柑橘类（葡萄柚20-50 mg/100 g），黄酮以芹菜（~60 mg/100 g）、欧芹（150-200 mg/100 g）为代表，黄酮醇常见于洋葱（白洋葱48-56 mg/100 g）、苹果，异黄酮则以大豆制品为主要来源（煮大豆~60 mg/100 g）。

3.5 黄酮与食物宏量营养素的相互作用

黄酮的生物可及性与生物利用度受蛋白质、脂质、多糖调控：蛋白质与黄酮通过疏水作用、氢键形成复合物，可能降低提取率但不一定抑制吸收；碳水化合物与黄酮通过氢键、共价键结合，非共价结合可逆，共价结合（如加工中氧化酯化）更稳定但生物利用度低，结合态黄酮虽限制上消化道释放，却可促进结肠微生物转化；脂质则通过促进黄酮增溶、掺入混合胶束，提升疏水性黄酮的跨膜吸收，人体干预研究显示共摄入膳食脂肪可增加槲皮素的生物利用度。因此，评估黄酮营养功效时需考虑食物基质的影响。

1. 4.
   黄酮类化合物的作用机制
   4.1 抗氧化作用
   氧化应激是神经退行性过程的核心，黄酮通过直接清除自由基（电子供体作用）、上调超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）、过氧化氢酶（catalase, CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase, GPX）、谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase, GR）等抗氧化酶活性，以及激活Nrf2通路发挥抗氧化效应。其抗氧化活性取决于羟基数目与位置：B环邻二羟基（3′,4′-OH）是关键决定因素，A环5,7位羟基及C环3位羟基与C2-C3双键也可通过电子离域稳定自由基，降低第一氧化电位（E_p1）。但黄酮需穿过血脑屏障才能发挥中枢神经保护作用：羟基化程度越高，极性越强，被动扩散能力越弱；糖基化会显著增加极性，降低膜通透性；适度亲脂性的苷元形式更易穿透屏障，且转运还受P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）等外排转运体与溶质载体（solute carrier, SLC）转运体的调控。

4.2 抗神经炎症作用

神经炎症由小胶质细胞与星形胶质细胞激活介导，过度激活会导致神经元损伤与血脑屏障破坏。白杨素（chrysin）可通过上调锌指蛋白A20抑制NF-κB通路，减轻脂多糖诱导的小胶质细胞炎症；柚皮素（naringenin）可调控NF-κB与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路，降低促炎因子表达；芹菜素（apigenin）可减少β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（β-secretase 1, BACE1）表达，抑制tau蛋白过度磷酸化，降低白细胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）及一氧化氮（nitric oxide, NO）水平，阻断诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）与环氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）表达，并通过激活PI3K/Akt/Nrf2通路改善缺氧缺血性脑损伤；染料木素（genistein）可抑制NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3, NLRP3）/caspase-1通路，减轻焦虑样行为。

4.3 神经保护作用

黄酮通过多靶点发挥神经保护效应：柚皮素（50 mg/kg，每日1次，连续3个月）可减少AD模型小鼠脑内Aβ沉积，抑制小胶质细胞与星形胶质细胞激活，下调TNF-α、IL-1β、iNOS、COX-2表达，改善认知功能；淫羊藿黄酮（含朝藿定A、B、C及宝藿苷I）可减少髓鞘脱失、促进少突胶质细胞分化，抑制p38 MAPK、NF-κB p65、NLRP3通路，上调紧密连接蛋白（闭锁蛋白occludin、闭合小环蛋白claudin-5、带状闭合蛋白zonula occludens-1, ZO-1）表达；新补骨脂异黄酮（neobavaisoflavone, NBIF）可通过激活沉默信息调节因子1（sirtuin 1, SIRT1）增强α-分泌酶活性、抑制β-分泌酶，减少Aβ生成，降低磷酸化信号转导与转录激活因子3（phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3, p-STAT3）与叉头框蛋白O1（forkhead box protein O1, FOXO1）水平；黄芩茎叶黄酮可调节胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase, ChAT）表达，减少tau蛋白过度磷酸化，降低iNOS活性与促炎因子水平；EGCG可减少AD模型小鼠海马Aβ积累，提升脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）表达，改善空间记忆；川陈皮素（tangeretin）可提升抗氧化酶（SOD、CAT、GPX、GR、谷胱甘肽S-转移酶glutathione S-transferase, GST）活性，增加非酶抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione, GSH）水平，降低H₂O₂与丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量，减少caspase-3活性与Aβ积累，改善认知功能；芹菜素可减轻铝氯化物诱导的氧化应激、神经炎症与认知缺陷，提升GSH水平与SOD活性，修复小脑浦肯野细胞层损伤；柳叶蜡梅叶黄酮提取物（总黄酮含量81.97%）可上调紧密连接蛋白表达，维持血脑屏障完整性，调节谷氨酸与γ-氨基丁酸平衡，提升突触后密度蛋白-95与突触素表达，改善衰老小鼠工作记忆。

4.4 结构与血脑屏障通透性的关系

血脑屏障对分子高度选择性，仅小分子、适度亲脂性（logP 1.0-1.6）、拓扑极性表面积（topological polar surface area, TPSA）<90 ?²的化合物可高效穿透。PAMPA-BBB模型显示：苷元形式（如芹菜素logP=1.7、TPSA=87 ?²）具有高渗透性（log Pe=-4.42 cm·s^-1），而糖基化黄酮（如芦丁logP=-1.3、TPSA=266 ?²）几乎无法穿透。异黄酮苷元（如芒柄花素formononetin、毛蕊异黄酮calycosin）logP 2.21-3.03，PAMPA-BBB log Pe -5.60至-4.45，兼具适宜亲脂性与脑屏障穿透能力，还可抑制单胺氧化酶A/B（monoamine oxidase A/B, MAO-A/MAO-B），具抗抑郁与神经保护潜力。P-gp作为关键外排转运体，可限制黄酮入脑：槲皮素、山奈酚等黄酮醇及染料木素等异黄酮可抑制P-gp功能，增加P-gp底物药物的脑分布，但也需注意黄酮与药物合用时可能引发的药物相互作用风险。动物剂量换算为人体等效剂量（human equivalent dose, HED）时，需采用体表面积校正系数（大鼠K_m=6，人K_m=37），如大鼠槲皮素50 mg/kg对应HED约8 mg/kg，60 kg成人每日约486 mg，该剂量可通过调节肠道菌群、降低神经炎症改善抑郁样行为，但单纯通过膳食（如苹果、洋葱）难以达到有效系统浓度，需结合食物基质协同作用。

1. 5.
   肠-脑轴调控作用
   黄酮通过肠-脑轴间接发挥神经保护作用：其作为益生元调节肠道菌群组成，促进短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）产生菌增殖（如双歧杆菌属Bifidobacterium、乳酸杆菌属Lactobacillus、阿克曼氏菌属Akkermansia），增加乙酸、丙酸、丁酸等SCFAs生成。SCFAs可通过G蛋白偶联受体（free fatty acid receptors, FFAR2/FFAR3）与抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）通路，上调肠道紧密连接蛋白、降低脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）易位，减少外周炎症；还可进入中枢，抑制小胶质细胞NF-κB信号、降低促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）表达，上调BDNF水平，支持突触可塑性与认知功能。黄酮与肠道菌群呈双向作用：菌群β-葡萄糖苷酶可将糖苷型黄酮水解为活性苷元，提升生物利用度；菌群还可将黄酮代谢为低分子量酚类代谢物（如槲皮素代谢为3,4-二羟基苯乙酸、马尿酸等），这些代谢物的生物活性常高于母体化合物。

5.1 黄酮、益生菌与后生元的协同调控

黄酮、益生菌与后生元可协同调节肠-脑轴：黄酮作为微生物代谢底物，益生菌引入产SCFAs的活菌株，后生元提供生物活性信号分子，三者共同抑制NF-κB、激活Nrf2通路，增强神经保护效应。针对AD患者肠道菌群失调（双歧杆菌属、厚壁菌门减少，埃希氏菌属/志贺氏菌属增加），联合摄入黄酮与特定益生菌（乳杆菌属、双歧杆菌属、酵母菌属）可更有效减轻神经炎症、维持血脑屏障完整性、改善认知功能，而基于个体肠道菌群特征（“代谢型metabotypes”）的个性化营养策略可进一步优化干预效果。

1. 6.
   黄酮类化合物的相关研究
   表5汇总了黄酮神经保护活性的临床研究：绝经后女性每日摄入100 mg异黄酮（如染料木素）10周可改善情绪与认知灵活性；老年人服用180 mg/d银杏叶提取物（标准化至24%黄酮苷：槲皮素、山奈酚、异鼠李素）6周可提升注意力与社会功能，120 mg/d持续52周可改善各阶段AD患者的认知与社会功能；松树皮提取物（碧容健Pycnogenol）150 mg/d连续3个月可提升工作记忆与应激韧性；中年男性每日摄入960 mg放射松树皮提取物+维生素C持续5周可改善空间记忆与识别速度；女性每日饮用600 ml绿茶可降低38%痴呆风险；轻度认知下降的老年人每日摄入35 g冻干野生蓝莓（约相当于2杯新鲜浆果）可延缓认知衰退，提升处理速度与识别记忆；每日摄入25 g黑巧克力（含182 mg高剂量黄烷醇）可提升专注力与认知表现；每日摄入25 g混合蓝莓粉持续24周可提升老年认知效率与任务耐受力；每日摄入2份桑葚奶（含花青素）持续6周可改善情绪、降低压力与抑郁评分；轻度认知损伤的老年人每日摄入2 g抹茶（含105.3 mg EGCG）12个月可提升工作记忆与认知功能；AD模型大鼠摄入500 mg/kg可可持续2个月可减少Aβ斑块形成、恢复突触可塑性；健康老年人每日饮用500 ml富含黄烷酮的橙汁（305 mg/d）8周可提升认知功能；前驱AD患者每日摄入120 mg染料木素持续12个月可延缓认知下降；老年人每日摄入10 g富含槲皮素的洋葱粉（含60 mg槲皮素）可提升认知功能、减缓认知衰退；年轻健康成年人饮用含70.5 mg黄酮（橙皮苷42.15 mg、柚皮苷17.25 mg、柚皮芸香苷6.75 mg）的柑橘汁2小时后，右侧额回区域灌注增加，认知测试表现提升。阴性结果多与干预周期短、剂量不足、受试者基线认知水平高（天花板效应）或认知终点敏感性不足相关。
2. 7.
   生物利用度
   黄酮虽可进入体循环，但入脑效率有限：异黄酮（大豆苷元、染料木素）穿透血脑屏障能力最强，芹菜素、木犀草素、槲皮素、山奈酚为中度，芦丁、非瑟酮几乎无法穿透。糖基化、羟基化增加极性会降低膜通透性，P-gp外排也会限制其入脑，抑制P-gp可显著提升脑内黄酮含量。黄酮口服生物利用度普遍较低（0-60%），按生物利用度从高到低排序为：花青素与没食子酰化儿茶素>黄酮