视网膜神经节细胞中自噬功能缺陷会阻碍细胞内细胞器的降解，从而导致神经退行性病变

《Cell Death & Disease》：Deficient autophagy in retinal ganglion cells impairs the degradation of intracellular organelles, leading to neurodegeneration

　　

摘要

自噬是一种基本的分解代谢过程，有助于降解和回收细胞成分，如蛋白质聚集体和有缺陷的细胞器。然而，组成性自噬在调节视网膜神经节细胞（RGC）的功能和存活方面的确切作用仍很大程度上尚未明确。在本研究中，我们发现RGC表现出强烈且高度活跃的组成性自噬。此外，在Atg7^f/f和Atg5^f/f条件性敲除小鼠中，选择性抑制自噬会导致神经退行性病变。通过AAV2-Cre在Atg7^f/f、Atg5^f/f小鼠中诱导自噬缺陷，或在Atg7^f/-; Nestin-CreERT2⁺小鼠中通过他莫昔芬处理诱导自噬缺陷，均导致RGC和视神经的功能和结构显著且进行性丧失。免疫染色和透射电子显微镜分析显示，RGC中的自噬缺陷会导致受损细胞器的积累，包括肿胀的线粒体、扩张的内质网、突触小泡以及增大的高尔基体。这些病理变化与RGC细胞质中p62和LC3B蛋白的增多以及自噬体形成不完全有关。值得注意的是，质谱分析发现与细胞内细胞器、细胞骨架、细胞质及核糖核蛋白复合体相关的蛋白质发生了积累。我们的研究结果表明，RGC中的自噬缺陷会导致有缺陷的细胞器在RGC细胞质中积累，最终引发神经退行性病变。