《Cancer Prevention Research》：Molecular Cancer Signal Localization in MCED Testing Minimizes Radiation and Imaging Burden Compared with Whole-body Imaging Approaches
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基于血液的多癌种早期检测（multicancer early detection，MCED）检测代表了一种增强癌症筛查的新方法，扩大了可检测癌症的数量和类型，有望改善可及性和临床结局。多项已发表报告证实，MCED检测可在多种临床场景中可靠实施，包括初级保健、多
基于血液的多癌种早期检测（multicancer early detection，MCED）检测代表了一种增强癌症筛查的新方法，扩大了可检测癌症的数量和类型，有望改善可及性和临床结局。多项已发表报告证实，MCED检测可在多种临床场景中可靠实施，包括初级保健、多州卫生系统、学术医学中心和真实世界场景。这些报告表明患者和医师对MCED检测的接受度良好，检测性能特征稳健，且检测结果具有临床意义和可操作性。
与所有筛查检测类似，诊断性评估对于确定癌症信号检出（cancer signal detected，CSD）个体中癌症的有无是必需的。因此，MCED检测开发面临的临床挑战在于，如何以安全、高效、广泛可及且负担得起的诊断路径，有效识别真阳性（true positive，TP）并解决明显假阳性（false positive，FP）问题。MCED检测开发者采取了多种方法来应对这一挑战。一种方法包括分子癌症信号起源（cancer signal origin，CSO）或组织起源检测特征，该特征预测最可能的癌症类型并暗示许多癌症的解剖位置（血液系统起源的癌症等除外）。该特征旨在通过靶向检查和定向评估帮助提高诊断效率，从而限制或避免不必要的辐射暴露和侵入性操作。既往工作已证明CSO预测在达到诊断解决中的价值。在PATHFINDER研究参与者中，对初始检测和优化版本Galleri检测均为CSD的参与者进行亚组分析显示，78%（25/32）在CSO预测指导的检查后达到诊断解决。Mayo Clinic利用内部开发的路径报告了15例Galleri CSD检测结果患者的有效诊断解决，CSO指导的靶向评估确诊了乳腺、肺、食管、头颈部、胰腺癌症以及结肠管状腺瘤；Mercy Health报告了CSD患者在10天内完成诊断解决，33天内开始治疗或首次诊断后专科就诊。这些经验表明，带有CSO预测指导诊断评估的MCED检测可轻松整合到标准临床工作流程中。
另一种检测开发方法是省略CSO特征，从而要求对所有检测阳性者采用全身成像（whole-body imaging，WBI）计算机断层扫描（computed tomography，CT）和/或正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）/CT来进行癌症定位。采用该方法，DETECT A前瞻性研究在127例MCED检测阳性参与者中的116例（91%）使用了PET/CT联合全剂量增强CT，发现26例癌症。
MCED检测的第二个挑战是明显FP检测结果的解决，定义为CSD检测结果个体经诊断评估后无临床癌症诊断。解决明显FP的最佳方法仍不清楚。阴性检查可能提示无癌症、可能漏诊了已存在的癌症，或可能由于影像和其他诊断操作当前检测限以下的癌症所致。
Tyson及其同事最近模拟了MCED检测有无CSO的诊断解决路径，得出结论：在MCED检测阳性预测值（positive predictive value，PPV）>75%的情况下，全身CT（whole-body CT，WBCT）扫描后PET/CT解决FP（即WBCT阴性者）是最有效的策略。与之相反，研究人员最近报告了一种新策略，即在3至6个月后重复MCED检测以解决CSD结果且初始诊断评估阴性的MCED检测。在45例真实世界经验中，CSD、诊断评估阴性且重复MCED检测持续CSD的个体中，13例（29%）在随后10.3个月内确诊癌症，而100例重复检测无CSD（no cancer signal detected，NCSD）者在随后16.7个月内无一人（0%）确诊癌症。这些观察表明，在CSO指导的阴性诊断评估后进行MCED复测可有效解决FP，使大量复测个体免于需要任何进一步诊断评估。
在当前研究中，研究人员使用与Tyson及其同事相同的方法，比较了CSO与WBCT优先方法，使用了与当前商业化可用检测（Galleri，GRAIL公司）架构匹配的MCED检测的更新性能特征，该检测报告单一CSO并结合MCED复测解决明显FP的新方法。研究人员报告了该检测在以下两种策略下的诊断影像学负担差异：CSO指导的靶向诊断评估后 blood-based MCED复测用于初始诊断评估阴性者，与所有TP者行WBCT（颈部/胸部/腹部/盆腔）后WBCT阴性者行PET/CT相比，通过相对WBI研究数量和辐射暴露来衡量。
**研究背景与问题**
基于血液的MCED检测作为一种新型癌症筛查方法，能够扩展可检测癌症的种类和数量，改善筛查可及性和临床结局。目前，MCED检测已在初级保健、多州卫生系统、学术医学中心和真实世界场景中证明了其可行性和临床价值。然而，MCED检测面临的核心挑战在于如何高效区分真阳性与假阳性结果，同时确保诊断路径的安全性、高效性、可及性和经济性。现有两种主要策略：一是包含分子CSO预测的特征，通过靶向检查指导诊断；二是省略CSO特征，依赖WBI进行癌症定位。Tyson等研究人员曾模拟认为，在缺乏高PPV（>75%）的情况下，WBCT后接PET/CT是解决FP的最有效策略。但研究人员此前发现，MCED复测可有效解决FP问题，避免不必要的影像学检查。因此，本研究旨在利用更新后的MCED检测性能参数，系统比较CSO复测策略与WBI-only策略在影像学负担和辐射暴露方面的差异，为MCED检测的临床实施提供依据。
**主要研究内容与结论**
研究人员采用数学建模方法，基于美国SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库的代表性癌症分布，模拟1,000人接受MCED检测后的诊断路径。CSO复测策略设定为：所有CSD者接受CSO指导的靶向诊断评估；阴性者进行MCED复测；复测NCSD者无需进一步检查；复测持续CSD者可由临床医师决定行WBCT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或PET/CT。WBI-only策略设定为：所有CSD者接受WBCT；WBCT阴性者行WB PET扫描。两种场景进行评估：场景1为1%检测阳性率（特异性99.5%），场景2为1%癌症发病率且WBI-only策略特异性降至98.5%（阳性率约2%）。
研究结果表明，CSO复测策略可显著减少WBI使用和辐射暴露。场景1中，CSO复测策略的WBI总量为1.9次，WBI-only策略为18.9次，减少9.9倍。场景2中，CSO复测策略WBI总量为2.0次，WBI-only策略为37.5次，减少18.8倍；且1%的特异性下降（99.5%至98.5%）导致FP增加2.5倍，WBI需求翻倍。辐射暴露方面，CSO复测策略初始诊断评估的辐射剂量为0-26.1 mSv，而WBI-only策略所有初始评估均须承受28 mSv的强制暴露。在需要初始影像检查的CSO预测中，剂量范围为0.28 mSv（乳腺X线摄影）至26.1 mSv（三期肾脏CT），仅为WBI-only策略的1%-93%。21种CSO预测中，11种（52%）初始诊断无需辐射暴露。此外，WBI-only策略的WBCT阴性后PET/CT随访使TP和FP个体均承受>50 mSv的辐射剂量。
该研究发表于《Cancer Prevention Research》，证实CSO指导的诊断策略结合MCED复测可显著降低辐射暴露，且特异性的微小变化会导致大量不必要的检查增加，对MCED实施的安全性、成本和可及性具有重要影响。
**关键技术方法**
本研究采用基于公开发表模型的数学建模方法，使用β分布模拟PPV、CSO准确性和复测FP过滤率的参数不确定性；模拟队列来自美国SEER数据库的1,000人代表性癌症分布；MCED检测性能参数基于Klein等的最新发表数据（PPV 44.4%，特异性99.5%，CSO准确性88.7%）；辐射剂量估算引用多项已发表文献数据；通过两种临床场景（场景1：1%阳性率；场景2：1%癌症率、45%敏感性、98.5%特异性）进行比较分析。
**研究结果**
**场景1：1% MCED检测阳性率**
该场景基于MCED检测性能假设（44.4% PPV，99.5%特异性，88.7% CSO准确性），1,000人检测中预计10例CSD。结果显示，CSO复测策略的WBI总量为1.9次（95% CI：1.4-2.6），显著低于WBI-only策略的18.9次（95% CI：15.3-22.6）。具体而言，CSO复测策略中，10例接受靶向诊断评估，预期FP 5.6例，6.2例使用MCED复测，4.2例FP经复测解决，最终1.9例需WBI；而WBI-only策略中，10例均需WBCT，其中8.9例阴性后需PET/CT。
**场景2：1%癌症率且WBI-only策略特异性98.5%**
该场景中，1,000人检测预计10例癌症。结果显示，WBI-only策略特异性降至98.5%导致FP从约6例增至14.9例，WBI需求从约19次倍增至37.5次。CSO复测策略的WBI总量为2.0次（95% CI：1.1-3.5），WBI-only策略为37.5次（95% CI：30.2-48.3），CSO复测策略减少18.8倍。值得注意的是，尽管每人次影像学检查数量变化甚微，但绝对影像学检查率显著增加，表明WBI-only策略在低特异性情况下影像学负担急剧加重。
**辐射暴露估算**
该部分详细比较了21种CSO预测类型的推荐诊断评估及其辐射剂量。结果显示，CSO复测策略中，肛门（肛门镜或乙状结肠镜）、宫颈（阴道镜检查及HPV检测）、结肠/直肠（结肠镜）、黑色素瘤（全身皮肤检查）、骨髓系（全血细胞计数及骨髓活检）、浆细胞系（全血细胞计数及骨髓活检）、前列腺（PSA及前列腺MRI）、胃/食管（食管胃十二指肠镜）、甲状腺（甲状腺超声）和子宫（经阴道超声）等11种预测无需辐射暴露。需要影像检查的预测中，乳腺诊断性X线摄影仅0.28 mSv，头颈部MRI无辐射，胸部CT为8 mSv，而三期肾脏CT最高为26.1 mSv。WBI-only策略所有情况均须28 mSv的颈部/胸部/腹部/盆腔CT。此外，WBCT阴性后PET/CT使WBI-only策略个体承受>50 mSv辐射。
**讨论与结论**
研究人员基于先前发表的模型，比较了CSO复测策略与WBI-only策略的诊断路径，发现CSO复测策略显著减少WBI使用和总辐射暴露，该优势在两种场景下均成立，且在特异性仅降低1%时最为显著。WBI过量使用从场景1的10倍增至场景2的18.8倍，同时FP增加三倍。
本研究的模型场景基于GRAIL公司当前商业化MCED检测的性能特征，包含单一CSO预测。研究结果与Tyson等的结论相反，后者模拟了包含两个CSO的早期版本GRAIL检测，并错误假设所有癌症诊断均需WBI进行分期管理，忽略了NCCN指南中多种早期癌症不需WBI的事实；同时错误假设CSO指导的靶向放射学评估与WBI的诊断负担和辐射剂量相当，忽视了两者在成本、可及性和早期癌症检测敏感性方面的差异。
尽管模型简化了诊断测试为100%敏感性，但真实数据中100例阴性复测者在16.7个月随访期内无癌症发生，提示复测安全性良好。最坏情况下真阳性漏诊率约为2%，远小于CSO驱动诊断或WBI诊断路径的不确定性。从人群水平辐射暴露来看，CSO复测策略的优势基于多方面：需要影像学检查的CSD个体更少、最大剂量暴露更低、复测策略无需额外诊断即可解决大量FP。此外，静脉采血服务普遍可及，而PET/CT在地理上受限且农村地区常不可用。
WBI-only策略在实际应用中存在显著缺陷。以结直肠癌为例，标准筛查后的诊断措施为结肠镜，而非WBCT；WBCT对扁平、无蒂和黏液性息肉或癌症的敏感性低。在GRAIL真实世界经验中，结直肠癌CSO预测占14%，若结肠镜阴性后复测MCED可有效识别需进一步评估者。类似问题存在于乳腺癌（10% CSO预测）、前列腺癌（8%）和血液系统癌症（5%）等。47%的CSO预测可经无辐射或极低辐射评估，进一步放大两种策略的辐射差异。
WBI-only策略还面临偶然发现率高和PET/CT敏感性低的问题。WBCT筛查研究中37%-52%存在需进一步评估的偶然发现，老年人群中比例更高；胸部CT偶然发现率达45%，但仅约5%肺结节为恶性。PET/CT的癌症检测敏感性也有限，多项研究显示其敏感性为48%-79%。相比之下，CSO复测策略可避免大量不必要的偶然发现和后续检查。
研究优势在于使用先前发表的数学模型，基于最新检测性能参数比较两种策略。局限性在于真实世界诊断评估可能比模型更复杂，且PET/CT或MCED复测用于解决FP的数据有限；未比较两种策略的成本。
研究结论：采用CSO复测策略进行诊断评估和FP解决，相较于WBI-only策略，可显著降低WBI负担和辐射暴露。这些发现对MCED实施中CSD个体的诊断评估、FP高效解决、辐射剂量和成本最小化以及增强检测可及性具有重要影响。
