共享的遗传结构及通路将重度抑郁症与自身免疫性甲状腺疾病联系起来：来自常见和罕见变异的见解

《Translational Psychiatry》：Shared genetic architecture and pathways linking major depressive disorder and autoimmune thyroid disease: insights from common and rare variants

　　

摘要

重度抑郁症（MDD）和自身免疫性甲状腺疾病（AITD）经常同时发生，但导致这两种疾病共病的遗传因素尚不清楚。我们利用英国生物银行（UK Biobank）的数据进行了一项人群匹配的队列研究，以评估MDD与AITD之间的表型关联。通过全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计结果，结合多基因风险评分分析在个体水平上的验证，评估了这两种疾病之间的遗传相关性、因果关系以及共享的 pleiotropic 基因位点/基因。此外，我们还利用英国生物银行提供的450k全外显子测序（WES）数据进行了全外显子关联分析，以识别由罕见变异引起的疾病特异性风险基因。我们将常见变异和罕见变异的研究结果整合在一起，并进行了通路富集、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）和转录因子（TF）分析，以确定功能模块。研究发现，患有MDD或AITD的人患另一种疾病的风险增加了2.8倍。我们确认了两者之间存在轻微但具有统计学意义的正遗传相关性（r_g = 0.14，P = 2.96 × 10^?9），并排除了直接的因果关系。综合性的 pleiotropy 分析确定了14个与58个共享基因相关的 pleiotropic 基因位点。通过对疾病特异性基因和共享基因的基因本体分析、TF富集及PPI分析，发现这些遗传信号集中在涉及T细胞受体信号传导、甲状腺激素代谢过程和神经退行性的共同模块上，其中关键的免疫炎症和神经发育调节因子起到了关键作用。我们的研究结果为MDD与AITD的共病提供了分子层面的解释，并指出了潜在的整合治疗策略的目标通路。