压力诱导的ADGRL4通过抑制YAP1信号通路并激活血管生成来调控肿瘤进展和转移 现已上市销售

《Cancer Research》：Stress-Induced ADGRL4 Orchestrates Tumor Progression and Metastasis by Inhibiting YAP1 Signaling and Activating Angiogenesis Available to Purchase

　　

摘要

G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面的信号转导器，调节多种生理和病理过程。在这项研究中，我们发现粘附GPCR家族成员ADGRL4是肿瘤适应压力的关键调控因子。细胞应力通过经典的JNK-ATF2/c-Jun通路诱导ADGRL4的表达。ADGRL4表达的增加限制了肿瘤的生长并促进了肿瘤抑制状态，而其缺失则加速了肿瘤的生长和转移。机制上，应力诱导的N端片段脱落激活了ADGRL4的C端片段，后者与Gαs结合，刺激cAMP-PKA信号通路，从而抑制YAP1的活性。在缺乏ADGRL4的情况下，过度激活的YAP1与β-连环蛋白形成转录复合物，重新编程细胞外基质信号通路，绕过肿瘤抑制机制并驱动肿瘤生长。值得注意的是，虽然ADGRL4通过抑制增殖活性来限制肿瘤生长，但它同时降低了化学敏感性并促进了血管生成，从而增加了复发风险。因此，ADGRL4作为一个应力传感器，将YAP1信号通路与肿瘤血管生成整合起来，调节肿瘤抑制状态和肿瘤促进状态之间的平衡，为治疗诱导的肿瘤进展提供了机制上的见解。

意义：

细胞生存压力诱导ADGRL4的表达，其在细胞内抑制由YAP1/β-连环蛋白驱动的促肿瘤活性，在细胞外促进血管生成，从而具有双重肿瘤抑制和促进复发的作用。

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数据可用性

使用KMplot在线工具（RRID: SCR_018753；https://kmplot.com/analysis）和R2基因组分析和可视化平台（RRID: SCR_025770；https://r2.amc.nl"）对ADGRL4在患者队列中的表达进行了分析，并进行了相关的预后评估。本研究的RNA-seq数据可在基因表达综合数据库中获取（RRID: SCR_005012，访问号GSE311934）。本研究生成的所有其他原始数据可向相应作者索取。