冷冻电镜技术揭示了多西环素抑制核糖体的多种机制

《Nature Communications》：Cryo-EM reveals multiple mechanisms of ribosome inhibition by doxycycline

　　

摘要

抗菌素的耐药性正在推动人们寻找新的抗生素，并更深入地了解其作用机制。多西环素是最常被使用的抗菌药物之一。它对人畜共患病原体Coxiella burnetii的最低抑菌浓度特别低。多西环素通常通过阻断小亚基解码中心（A位点）处的tRNA结合来靶向细菌核糖体。利用冷冻电子显微镜技术，我们分析了多西环素与C. burnetii和Escherichia coli核糖体的结合过程。两种核糖体的结构都显示多西环素结合在大亚基的出口通道处。在C. burnetii中，三个多西环素分子堆叠在一起阻塞了该通道；而在E. coli中，一个多西环素分子引发了核糖体构象的重大变化。这种肽基转移酶中心的重排阻断了tRNA的结合以及新生肽链的组装过程，从而破坏了对核糖体功能至关重要的相互作用。我们在C. burnetii的大亚基中鉴定出一种特定的核糖体蛋白，并表征了原核生物核糖体休眠促进因子家族的另一个成员。这些关于核糖体功能和抗生素作用机制的见解可能有助于开发新的核糖体抑制剂抗生素。