Cell Death & Disease：肠道细胞的去分化如何导致结直肠癌

　　

在美国，55岁以下成年人的结直肠癌发病率正在迅速上升。研究表明，这种上升趋势与多种因素有关，包括高加工食品、高脂高糖的西式饮食、久坐不动的生活方式以及肥胖和肠道菌群失调，这些因素都可能导致细胞突变和恶性生长。

近期研究表明，干细胞是结直肠癌的重要驱动因素，但肠道细胞层面的具体机制仍不明确。史蒂文斯理工学院的研究人员近日揭示了结直肠癌如何由成熟肠道细胞逆转为干细胞进而演变而来。

这项研究成果发表在《Cell Death & Disease》杂志上，解释了为何结直肠癌能够耐受治疗，并有助于人们开发肠道肿瘤的有效疗法。

在这项研究中，史蒂文斯理工学院助理教授Ansu Perekatt领导的研究团队重点关注了Lgr5+干细胞。

“这些干细胞对于肠道内壁组织的快速更新至关重要，”Perekatt解释说。“它们是快速分裂的细胞，能够产生祖细胞，进而不断更新肠道内壁。”

肠道拥有独特的组织结构：Lgr5+干细胞及其产生的祖细胞驻留在被称为隐窝的微小囊状区域内，直到它们准备好“迁出”并履行其指定功能。

绒毛则由离开隐窝的成熟特化细胞组成。当新的细胞从隐窝向上迁移至绒毛时，它们通常会停止分裂，并最终作为成熟细胞，承担其最终的功能。 

Perekatt解释说，在这种环境下，结肠肿瘤的发生有两种途径。一种是“自下而上”的途径，即肠道深处的正常干细胞发生突变并形成癌症。另一种是“自上而下”的途径，即肠道表层附近的成熟细胞发生重编程，恢复干细胞样状态，进而转化为癌细胞。

“成熟细胞有时会逆转其发育轨迹，重新获得干细胞样特征，尤其是在受损后或正常干细胞丢失时，”他谈道。“类似的过程也会发生在结肠肿瘤中，成熟的特化细胞可以获得‘de-novo干性’，并恢复干细胞样行为。” 

研究人员利用Smad4功能缺失和β-catenin功能获得小鼠模型，证实了与内源性突变干细胞相比，去分化来源的致癌干细胞更能有效维持肿瘤发生。

去分化的绒毛上皮细胞在早期即表现出CD44和Lgr5的表达，这支持了其致癌干性。在去分化初期，绒毛上皮中还检测到了异常的Notch信号传导，表明其参与了去分化过程。

研究人员观察到，由获得de-novo干性的细胞形成的肿瘤具有更强的生存机制。“它们具备抵御氧化应激的能力，”Perekatt说。这种氧化应激是指生物体内细胞代谢过程中产生的含氧分子，这些分子可能会对细胞造成损伤。 

结直肠癌素来难以治疗，因为它们往往对治疗产生耐药性。这项研究也解释了其中的原因。

“我们的研究表明，肠道癌症不仅可能源于受损的干细胞，也可能源于那些逆转为干细胞样细胞的细胞，”Perekatt谈到。“这或许可以解释为何结直肠癌具有多样性并对治疗具有耐药性。” 

这些研究成果有助于开发肠道癌症的新疗法。“如果你只针对癌变细胞进行治疗，而不针对那些获得de-novo干性的细胞，癌症很可能会复发，”Perekatt指出。“因此，了解细胞逆转的原因至关重要，这样才能开发出结直肠癌的新型疗法。”