综述：遵循NSF/ANSI/CAN 600标准的饮用水接触化学品风险评估定量方法——第二部分：高级方法

《Toxicology Mechanisms and Methods》：Quantitative methods for the risk assessment of drinking water contact chemicals following the NSF/ANSI/CAN 600 Standard – Part II: advanced methods

　　

研究人员已针对超过370种在非监管化学品开展了健康基准值推导工作，这些化学品均在美国公共卫生类饮用水标准NSF/ANSI/CAN 60《饮用水处理化学品—健康效应》及NSF/ANSI/CAN 61《饮用水系统组件—健康效应》认证或待认证产品的浸出检测中被检出。上述基准值的制定严格遵循NSF/ANSI/CAN 600《饮用水中化学品的健康效应评估与准则》要求，并由独立健康咨询委员会完成外部同行评审。然而，当前科学文献中尚未系统呈现这些基准值的完整统一推导方法。本文为该系列两篇论文的第二部分，聚焦于可根据数据可得性及作用模式(MOA)理解程度，应用于NSF/ANSI/CAN 600框架下饮用水风险评估的专用方法。所讨论的高级方法涵盖数据驱动外推因子（含剂量学调整因子与化学特异性调整因子）、吸入至经口途径外推、阈值与非阈值剂量-反应评估方法的选择、研究死亡率校正、基准剂量建模，以及致癌物专用评估方法（如癌症斜率因子应用与致癌效力的生命阶段调整）。

引言

北美地区第三方产品认证在保障饮用水安全方面发挥关键作用，用于管控因水处理过程添加或输配系统组件浸出可能进入饮用水的化学物质。适用标准包括NSF/ANSI/CAN 60（2024版）与NSF/ANSI/CAN 61（2024版），二者均引用NSF/ANSI/CAN 600（2024版）作为健康效应评估的接受（“合格/不合格”）判定依据。NSF/ANSI/CAN 600的核心目的是明确毒理学审查程序，推导无不合理人体健康风险的饮用水添加剂与污染物暴露水平。本系列论文的目标是通过系统描述NSF/ANSI/CAN 600框架下的定量风险评估方法，提升科学界对该类标准的认知度。合格判定指标包含总允许浓度(TAC)、单产品允许浓度(SPAC)与短期暴露水平(STEL)。静态接触条件下产品浸出浓度不得超过TAC，流动接触场景则对照SPAC（已考虑多点源污染叠加），STEL用于管控新安装产品初期高浓度快速衰减的暴露情形。第一部分已论述支持上述指标推导的通用定量经口风险评估方法，包括文献检索、研究质量评价、参考剂量(RfD)推导、不确定因子应用、饮用水摄入率选择、相对源贡献识别与外部同行评审流程。本部分（第二部分）进一步阐述可依据数据可得性与MOA理解程度应用的专用方法：致癌物评估涉及阈值与非阈值方法选择、癌症斜率因子应用、生命阶段与Poly-3校正；其余方法（剂量转换、剂量学调整、基准剂量建模）可提升所有NSF/ANSI/CAN 600风险评估的 hazard 表征准确性，仅在数据充足或需开展途径外推时启用。全文通过流程图整体呈现从文献检索到独立健康咨询委员会同行评审的完整致癌物评估路径。

经口数据的剂量学调整因子

本节在第一部分不确定因子论述基础上，细化基于实验数据的调整方法。NSF/ANSI/CAN 600框架下种间不确定因子默认值为10，可拆分为毒动学与毒效学两个亚因子（各默认值为10^0.5，约3）。毒动学亚因子可通过剂量学调整因子(DAF)消除，将动物点 of departure(POD)转换为人等效剂量(HED)。首选方法是基于生理的药代动力学(PBPK)模型，模拟目标化合物施用量与靶组织内活性实体（母体化合物或毒性代谢物）内剂量的关系，实现跨物种、跨剂量、跨暴露场景与跨途径的外推。若动物POD对应的相关内剂量指标已被实测，仅需人类PBPK模型即可推导HED。若无可靠PBPK模型，次选方案为数据驱动外推因子(DDEF)，包括化学特异性调整因子(CSAF)，利用化学特异性或相关定量数据分别优化种间与种内不确定因子的毒动学或毒效学部分。若上述数据均缺失，则采用默认体质量异速缩放：HED = POD × (BW_动物/BW_人类)^0.25，人类默认体质量为80 kg。该方法优先采用关键研究中的动物体质量数据，缺失时可引用物种特异性参考值或DAF（小鼠0.14、大鼠0.24、犬0.63）。发育毒性研究采用孕鼠初始与终末期体质量的均值计算。应用后毒动学亚因子降为1，种间不确定因子整体降至3。需注意该默认方法不适用于代谢饱和、入口效应毒性、婴幼儿STEL推导及急性致死效应场景。

吸入至经口途径外推

POD优先选择经口暴露研究，若无足够经口数据但存在≥90天重复吸入毒性研究，可在确认系统效应一致性的前提下开展途径外推。需满足：仅针对系统效应、两途径产生相同不良结局且靶组织暴露相同活性实体、化学物理性质与代谢途径支持跨途径一致性。高度水溶性与高反应性物质（如氯气、甲醛）不适用。首选仍为化学特异性PBPK模型，其次为两途径内剂量指标（如AUC、C_max）直接比较。若无足够数据，气体类物质采用区域气体剂量比法：POD_HEC= POD_动物× (H_b/g动物/H_b/g人类)，H_b/g为血:气分配系数。若比值显示人类沉积剂量更低，则保守设为1；任一系数未知时默认比值为1。气溶胶与颗粒物采用区域沉积剂量比，结合颗粒粒径分布、气道生理与通气率计算。获得POD_HEC后，优先通过毒动学数据转换为经口等效POD_HED；无数据时采用简化公式：POD_HED(mg/kg·day) = [POD_HEC(mg/m3) × 20 m3/day × 吸入吸收因子(IAF)] / 80 kg。IAF优先来自人类吸入毒动学研究，完全吸收时取1，无数据时保守取0.5。所有剂量学调整实施后，种间毒动学不确定因子均可降至1，总种间不确定因子为3。

数据驱动外推因子

常规RfD与衍生健康基准值推导采用默认不确定因子，数据充足时以DDEF替代默认毒动学与毒效学亚因子。DDEF开发需明确临界效应与POD、关联可测量的生物学事件，基于母体或代谢物的毒动学、MOA或不良结局通路(AOP)定量数据。毒动学DDEF量化人与测试物种或普通人群与敏感人群的体内剂量差异，通常基于靶组织或替代介质（如血浆）的内剂量指标（AUC或C_max），依赖吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程的充分表征。毒效学DDEF量化产生相同毒性效应水平的剂量差异，基于AOP或MOA的关键事件数据，优先采用体外实验控制毒动学干扰，人体研究需经伦理审查并厘清毒动学影响。

EF_AK推导

用于替代种间毒动学不确定因子，常用比值法：EF_AK= 人类内剂量指标/动物内剂量指标（按剂量归一化）。AUC适用于亚慢性/慢性效应或半衰期较长物质，C_max适用于急性效应或脉冲染毒，清除率或其倒数也可作为内剂量指标。测试物种毒动学数据需取自与POD相近的剂量水平，人类数据可来自低剂量暴露场景。DDEF应覆盖POD附近剂量范围，取均值或中位数作为最终值。EF_AK可直接作为DAF将动物POD转换为HED，此时毒动学亚因子降为1。

EF_HK推导

用于替代种内毒动学不确定因子，基于一般人群分布的百分位值计算：EF_HK= 分布尾部（95th、97.5th、99th百分位）/ 中心趋势（50th百分位）。PBPK模型结合蒙特卡洛抽样可同时整合多个生理与代谢参数的变异性。美国EPA CompTox化学品数据库提供人体变异性模拟工具，覆盖越来越多具备人体体外毒动学数据的化学品。sigma法可作为替代：EF_HK= (均值 + 2×标准差)/均值，适用于关键生理参数分布明确但PBPK参数分布不足的场景。

EF_AD推导

用于替代种间毒效学不确定因子，优先采用体外数据分离毒效学影响。需确保体外终点为临界效应本身或MOA/AOP的关键事件，且样本量足以获得准确的中心趋势估计。若存在整合毒动学与毒效学的生物学基础剂量-反应模型，则无需拆分EF_AK与EF_AD。

EF_HD推导

用于替代种内毒效学不确定因子，量化人群内的反应变异性。受限于大规模人体毒效学研究的可行性，更可行的方案是结合计算模型的宽范围人群体外组织 assay 数据。

复合因子计算

可用DDEF替换对应默认亚因子，剩余亚因子采用默认值（除种间毒动学亚因子已因体质量缩放降为1外，其余均为10^0.5）。复合因子 = (EF_AK或1) × (EF_AD或3) × (EF_HK或3) × (EF_HD或3)，再与其他不确定因子共同应用于POD。

基准剂量(BMD)建模

POD首选BMD建模结果，无法获得合适BMDL时才选用NOAEL或LOAEL。BMD是与预设基准反应(BMR)对应的剂量，POD取BMDL（BMD的单侧95%置信区间下限）。BMR选择反映研究人员认定的不良效应阈值：二分类终点推荐10%额外风险，连续终点推荐与生物学意义一致的变动幅度（通常为对照组均值±1倍标准差），发育毒性胎儿终点推荐5%相对偏差。发育终点优先采用嵌套二分类模型（统计单位为窝），若仅能获得受影响后代比例数据，可采用Rao-Scott转换近似校正低估偏倚。建模软件包括美国EPA BMDS、EFSA在线工具、PROAST与贝叶斯基准剂量软件，不同软件的分布假设与先验设置存在差异。单模型选择需满足拟合优度p≥0.1、各剂量点标准化残差绝对值<2、方差齐性p≥0.1，再结合赤池信息准则(AIC)、BMD:BMDL比值与低剂量区视觉拟合度确定最优模型。模型平均法（频率学或贝叶斯）正逐步取代单模型选择，可降低模型选择偏倚，但需验证平均结果的拟合合理性。

致癌化学品的剂量-反应评估

依据美国EPA致癌风险评估指南，根据MOA证据权重选择线性或非线性评估方法。首先评估遗传毒性：需至少包含细菌回复突变试验与体外染色体畸变/微核试验，阳性结果需结合体内试验确认是否为体内致突变性MOA。日益重视定量构效关系(QSAR)与新方法学(NAMs)在MOA表征中的应用。若缺乏足够MOA数据支持替代方案，默认采用线性无阈值(LNT)假设，从POD（通常为LED₁₀）外推至原点，TAC对应10^-5可接受风险水平。若MOA明确为非突变性（如细胞毒性伴再生增殖、受体介导的促肿瘤作用）且有剂量-反应阈值证据，则采用非线性阈值法，TAC等于POD除以目标暴露边际(MOE)。致癌生物测定需校正早期死亡偏倚，传统Poly-3检验通过年龄加权调整肿瘤发生率分母，新版NTP推荐k参数可优化的clusterPoly-3检验，尤其适用于围产期慢性暴露研究。

致癌物癌症斜率因子(CSF)的应用

线性MOA或MOA不明时，CSF = 0.1 / BMDL_10(HED)（单位：(mg/kg·day)^-1），进一步转换为单位风险（(μg/L)^-1）：单位风险 = CSF × 成人饮用水摄入率(L/kg·day)。TAC与SPAC分别对应10^-5与10^-6风险水平，计算公式为TAC = 10^-5/ 单位风险，SPAC = 10^-6/ 单位风险。CSF推导不额外应用种间与种内不确定因子，仅通过体质量^3/4缩放获得HED，数据充足时可用DDEF优化。

致突变性致癌物的生命阶段调整

标准慢性啮齿类生物测定起始于青年成年期，未覆盖生命早期暴露的敏感性差异。若MOA明确为致突变性，需应用年龄依赖调整因子(ADAF)：出生至<2岁为10，2至<16岁为3，16–70岁为1。同时匹配各年龄段特异性饮用水摄入率，分别计算各生命阶段的单位风险后求和得到终身年龄调整单位风险，较未调整值升高约2倍。MOA不明或未确认为致突变性时，不进行生命阶段调整。n-亚硝基吗啉评估案例因充分支持致突变性MOA，应用了生命阶段调整；氯乙烷因MOA未明确，未进行调整。