《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Dendritic cell-driven immune rebalancing as a systemic regulator of tumor and neurodegenerative microenvironments
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树突状细胞（Dendritic cells, DCs）在肿瘤微环境（TME）中调控免疫动态的核心作用已被广泛认知，但有效抗肿瘤免疫与免疫耐受之间的平衡调控机制尚未完全阐明。现有综述多局限于单一疾病框架下的树突状细胞生物学、肿瘤免疫学及神经炎症研究，鲜有跨慢性病
树突状细胞（Dendritic cells, DCs）在肿瘤微环境（TME）中调控免疫动态的核心作用已被广泛认知，但有效抗肿瘤免疫与免疫耐受之间的平衡调控机制尚未完全阐明。现有综述多局限于单一疾病框架下的树突状细胞生物学、肿瘤免疫学及神经炎症研究，鲜有跨慢性病理微环境比较树突状细胞功能异常的共同机制。本文提出树突状细胞驱动的免疫再平衡作为一种情境依赖性框架，阐释抗原呈递细胞状态、炎症信号、代谢调控及免疫消退回路如何塑造不同的疾病结局。在肿瘤微环境中，缺氧、乳酸积累、异常细胞因子信号及基质-血管限制可重编程树突状细胞向功能障碍或致耐受状态转化，进而削弱抗原呈递能力、抑制T细胞启动，限制持久的抗肿瘤应答。而在神经退行性疾病中，免疫失衡更多表现为持续的外周-中枢炎症激活、调控能力不足及消退缺陷，而非肿瘤样免疫耐受。研究人员并非主张癌症与神经退行性疾病存在相同的树突状细胞表型，而是提出两类疾病可通过树突状细胞中心的免疫调控控制层进行比较，包括炎症信号、抗原呈递能力、代谢重布线及消退失败。这一区分将树突状细胞驱动的免疫再平衡重构为一个可检验的组织框架：当需要效应免疫时，可能需要增强免疫原性树突状细胞功能；而当治疗需要炎症抑制时，则可能需要强化致耐受或调控程序。通过厘清树突状细胞功能异常的共同控制层与疾病特异性输出，本综述为未来生物标志物指导的、情境特异性的免疫调节策略提供了均衡的概念基础。
1. 引言
本综述并非对树突状细胞生物学、肿瘤免疫学或神经炎症的泛泛概述，而是探讨能否以树突状细胞及类树突状细胞抗原呈递状态为基础，构建免疫失衡的疾病比较框架。癌症中，功能障碍或致耐受树突状细胞状态可限制抗原呈递、削弱T细胞启动，导致免疫检查点阻断、癌症疫苗等T细胞靶向疗法耐药。神经退行性疾病中，主要免疫问题则是持续的外周-中枢炎症激活、调控不足、屏障界面功能障碍及适应性树突状细胞样髓系回路，可能维持炎症性损伤而非恢复组织稳态。研究人员强调，两类疾病并不共享相同树突状细胞表型或免疫结局，但可通过中断的免疫调控控制层进行比较，这些控制层产生疾病特异性输出。核心论点包括：树突状细胞通过整合抗原、细胞因子、代谢及危险相关信号，连接环境感知与适应性免疫指令；病理微环境以不同方向重定向该调控能力——肿瘤常诱导功能障碍或致耐受程序，削弱抗原呈递与效应T细胞启动，而神经退行性疾病更多涉及外周-中枢炎症放大与免疫消退不足；仅通路水平重叠不足以定义共同免疫架构，跨疾病比较必须与特定抗原呈递细胞状态、转录程序、环境调控因子或免疫消退缺陷相关联。衰老作为情境变量，通过免疫衰老、炎性衰老及髓系分化改变重塑抗原呈递、细胞因子产生、免疫监视及炎症消退，进一步强化了该框架的必要性。本综述从树突状细胞生物学出发，依次阐述疾病特异性免疫功能障碍、跨疾病比较及转化应用，涵盖亚群特化、抗原呈递、成熟状态可塑性、免疫变阻器功能，肿瘤来源的代谢、血管、基质及炎症线索对树突状细胞的重编程，以及神经退行性疾病中以外周-中枢炎症反馈与消退不足为主的免疫特征，最后讨论共同免疫调控层、增强免疫原性或致耐受程序的策略，以及单细胞测序、空间免疫学、功能扰动与生物标志物监测的实验路径。
2. 树突状细胞作为免疫稳态的中枢调控者
树突状细胞是专职抗原呈递细胞，占据免疫平衡中免疫与耐受平衡的核心位置。其异质性家族包含多个特化亚群与功能状态，分布于外周组织并持续采样抗原，将信息传递至淋巴器官以指导适应性免疫应答，同时通过抑制自身反应性T细胞维持外周耐受，执行免疫稳态。这种双重能力使树突状细胞成为系统水平的调控者，能够调节而非仅仅触发免疫反应。树突状细胞的关键生物学维度包括亚群个体发生、抗原加工与呈递、成熟状态多样性及情境依赖性信号整合，这些特征共同支持将其概念化为能够根据环境线索动态校准免疫输出的免疫变阻器。
2.1 个体发生与亚群特化
树突状细胞区室包含多个主要亚群，具有不同的发育起源与免疫功能。常规树突状细胞（cDCs）起源于骨髓祖细胞，分为cDC1与cDC2两大谱系，辅以浆细胞样树突状细胞（pDCs，遵循独立发育轨迹）及单核细胞来源树突状细胞（moDCs，炎症条件下由循环单核细胞分化）。各亚群由谱系特异性转录程序定义：cDC1依赖碱性亮氨酸拉链ATF样转录因子3（BATF3）与干扰素调节因子8（IRF8）发育，优化交叉呈递与CD8+T细胞及1型免疫应答启动；cDC2通过IRF4连锁转录控制，具有强MHC II类限制性抗原呈递及辅助CD4+T细胞分化的能力；pDCs通过TLR7/TLR9快速感知病毒核酸，特征性产生大量1型干扰素；moDCs主要在炎症期间出现于受累组织，补充驻留树突状细胞网络。研究人员同时指出，亚群分类需谨慎解读，其功能具有高度情境依赖性，同一亚群在不同细胞因子与组织背景下可发挥截然相反的免疫作用。
2.2 抗原加工与呈递
树突状细胞亚群的核心特征是通过吞噬、胞饮或巨胞饮内化抗原，加工后加载至肽-MHC复合物呈递给T细胞。外源性抗原经MHC II类分子激活CD4+T细胞，胞质蛋白来源的肽段经MHC I类分子呈递给CD8+T细胞。此外，树突状细胞可通过交叉呈递将外源性抗原经MHC I类分子呈递，这对启动针对不直接感染树突状细胞的肿瘤与病毒的CD8+T细胞至关重要，cDC1的交叉呈递效率尤为突出。除从头加工抗原外，树突状细胞还可通过MHC交叉 dressing从其他细胞获得完整的肽-MHC复合物，无需胞内加工即可展示。抗原呈递本身不足以激活T细胞，免疫原性树突状细胞还需通过CD80/CD86提供共刺激信号，并产生IL-12、1型干扰素等细胞因子指导T细胞分化。
2.3 树突状细胞成熟状态
树突状细胞功能深受成熟状态影响，后者反映环境刺激的性质与情境。稳态下，未成熟树突状细胞高效捕获抗原，但共刺激分子低表达，细胞因子分泌极少。病原体相关或危险相关信号暴露可诱导免疫原性成熟，上调肽-MHC复合物、CD80/CD86、CD40及CCR7，促进迁移至引流淋巴结，并产生产炎性细胞因子（尤其是IL-12），获得启动细胞毒性T细胞应答的能力。相反，在IL-10、TGF-β、皮质类固醇或慢性抗原暴露等免疫抑制线索存在时，树突状细胞可进入致耐受成熟状态，表现为共刺激降低、抑制性配体表达升高、分泌调控性细胞因子，促进T细胞无能、删除或分化为Foxp3+调节性T细胞（Tregs），代谢检查点如吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）介导的色氨酸分解进一步巩固耐受。此外，还存在树突状细胞过度激活状态，可在不导致细胞焦亡的情况下通过炎症小体激活实现强效CD8+T细胞启动，但失控的过度激活具有病理风险。树突状细胞成熟是一个由激活与调控信号整合决定的功能编程连续谱。
2.4 树突状细胞作为免疫变阻器
树突状细胞整合多样环境线索并形成相应功能程序的能力，构成其作为免疫变阻器的核心。STAT3依赖性致耐受极化、β-连环蛋白信号及IDO-犬尿氨酸-AhR代谢反馈环稳定了情境依赖性免疫编程。模式识别受体对危险信号的检测激活NF-κB与IRF通路，促进免疫原性成熟与效应T细胞启动；而抑制性情境下的抗原遭遇则倾向于耐受。研究人员提出“免疫设定点”概念，指可测量的免疫激活与调控配置，包括树突状细胞成熟状态、共刺激与抑制配体表达、IL-12/IL-10平衡、干扰素与NF-κB相关转录特征、Treg/效应T细胞比例及炎症性髓系/APC激活状态，区别于单纯的炎症强度。树突状细胞还整合微环境与全身信号：肿瘤中乳酸、前列腺素E2、VEGF重编程树突状细胞向低免疫原性状态，而STING、CD40或TLR信号激活可恢复效应启动；神经退行性疾病中，中枢神经系统边界或引流淋巴系统中的树突状细胞及相关髓系细胞感知神经元来源抗原与组织代谢物，影响调控与炎症性免疫结局。研究人员同时强调，树突状细胞并非免疫稳态的唯一或普遍主导调控者，免疫平衡还受巨噬细胞、小胶质细胞、基质细胞、内皮屏障、组织驻留淋巴细胞及Treg网络共同塑造，其重要性取决于抗原捕获、呈递、共刺激及T细胞指令是否为限速步骤。
3. 肿瘤微环境驱动的树突状细胞功能障碍
肿瘤微环境是树突状细胞调控可塑性被病理性重定向的典型范例。肿瘤条件化的树突状细胞并非单纯无法激活免疫，而是被代谢、血管、基质及髓系线索主动塑形，限制抗原呈递并促进免疫耐受。
3.1 作为适应性生态系统的肿瘤微环境
肿瘤微环境被视为自我组织的适应性生态系统，恶性细胞、基质成分、脉管系统与免疫群体在持续代谢、机械及炎症压力下共同演化。单细胞与空间分析揭示肿瘤建立独特的免疫生态状态，由树突状细胞亚群组成、巨噬细胞表型、淋巴细胞浸润模式及基质结构共同决定免疫可及性或排斥。除局部线索外，系统性宿主因素（如慢性应激相关的神经内分泌与免疫通路）也可通过影响免疫监视、炎症强度及肿瘤代谢适应塑造肿瘤免疫构型。代谢免疫调控是该生态系统的主导力量：加速的有氧糖酵解产生高浓度细胞外乳酸，通过抑制IL-12产生、共刺激分子表达及交叉呈递能力损害抗原呈递细胞功能；肿瘤相关树突状细胞内脂质积累进一步破坏蛋白酶体依赖性抗原加工与MHC I类肽加载；包括增强的脂肪酸氧化（FAO）及IDO下游犬尿氨酸通路在内的代谢重布线，稳定致耐受树突状细胞表型并促进Treg分化。代谢控制还与血管-免疫串扰紧密耦合：肿瘤来源VEGF信号抑制NF-κB依赖性树突状细胞成熟，限制抗原负载树突状细胞向引流淋巴结迁移，形成T细胞启动的血管屏障；异常脉管与细胞外基质重塑则造成免疫浸润的空间隔离，巩固免疫排斥表型。表观遗传固定进一步稳定功能障碍免疫状态：持续抗原暴露与慢性炎症信号重塑染色质可及性，将可逆耗竭转化为对检查点重启抵抗的表观遗传锁定状态，髓系祖细胞中也存在类似印记，强化致耐受树突状细胞分化。
3.2 树突状细胞作为肿瘤来源多维线索的整合者
在该生态系统中，树突状细胞作为多感官整合者，将生化、代谢及炎症信号转化为适应性免疫结局。STAT3激活、β-连环蛋白信号及IDO-犬尿氨酸-AhR代谢回路从分子层面巩固致耐受表型。跨肿瘤类型的树突状细胞亚群图谱揭示了具有不同抗原呈递、迁移及细胞因子产生能力的特化群体，其相对丰度可预测免疫应答性。代谢重布线是主导性指令轴：肿瘤来源乳酸、PGE2、腺苷及缺氧抑制树突状细胞成熟所需的糖酵解激活程序，同时强制进入与耐受相关的FAO状态；IDO介导的色氨酸分解进一步稳定抑制性生化条件，阻滞效应T细胞增殖并增强Treg分化。树突状细胞还整合组织损伤产生的危险与应激信号：高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的氧化还原构象决定树突状细胞是启动趋化招募还是炎症细胞因子产生，区分无菌应激与免疫原性危险；肿瘤来源IL-10、TGF-β及Wnt/β-连环蛋白配体暴露进一步诱导抑制共刺激与抗原加工机器的转录程序。髓系串扰还可能通过细胞外囊泡介导的通讯实现，例如M2巨噬细胞来源细胞外囊泡可调节炎症微环境中的天然免疫细胞功能。空间转录组图谱显示，树突状细胞功能障碍由代谢物梯度、氧张力及基质结构进行区域性模式化。
3.3 塑造肿瘤免疫构型的反馈回路
病理微环境的免疫格局通过连接树突状细胞、淋巴细胞、基质细胞及脉管的双向反馈回路巩固，这些回路稳定免疫激活或抑制，从而决定局部免疫构型。典型正反馈回路由Batf3谱系cDC1与细胞毒性T淋巴细胞构成：树突状细胞来源CXCL9/10招募效应T细胞，而T细胞来源IFN-γ增强抗原呈递并维持树突状细胞激活；该回路中断导致空间免疫排斥与检查点阻断耐药。相反，慢性抗原刺激联合T细胞耗竭状态的表观遗传固定建立了负反馈架构，限制有效免疫的重新激活。基质与血管区室通过调控细胞迁移与微环境可及性进一步强化这些回路：癌症相关成纤维细胞与异常脉管限制树突状细胞向淋巴系统的迁移，损害全身启动同时维持局部耐受。髓系极化也可决定治疗扰动是增强还是限制抗肿瘤免疫，例如逆转治疗诱导的M2巨噬细胞极化可改善抗肿瘤免疫与治疗 efficacy。空间组织的代谢限制、基质调控信号及表观遗传稳定的调控状态共同塑造肿瘤微环境中树突状细胞的功能极化，阐释了树突状细胞功能障碍的一个方向——抑制免疫监视与T细胞启动缺陷。
4. 神经退行性疾病中的免疫失衡
神经退行性疾病呈现不同的免疫学问题。与肿瘤中树突状细胞功能障碍常支持免疫逃逸不同，神经退行性疾病更常见持续天然免疫激活、外周-中枢炎症反馈及调控约束不足。研究人员明确区分小胶质细胞与经典树突状细胞，讨论神经退行性免疫失衡时，将中枢神经系统驻留小胶质细胞与外周树突状细胞、中枢神经系统边界抗原呈递细胞及可能参与抗原呈递或外周-中枢免疫通讯的类树突状细胞髓系群体分开。本部分将神经退行性疾病视为免疫再平衡主要针对炎症消退而非效应免疫激活的场景。
4.1 神经炎症作为神经元丢失的驱动因素
神经退行性疾病日益被认为是适应性免疫-神经偶联失调的疾病，持续免疫激活放大组织损伤超过初始神经元损伤。肌萎缩侧索硬化症（ALS）中， converging临床、转录组与实验证据表明，疾病进展受调控中枢神经系统炎症强度与持续时间的全身免疫设定点关键塑造。虽然ALS是外周-中枢免疫失调的典型例证，但神经炎症放大不仅限于ALS：阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白与tau相关病理可激活小胶质细胞、星形胶质细胞及外周免疫通路，促进细胞因子产生、补体激活、突触损伤与神经元丢失；帕金森病中，α-突触核蛋白相关免疫激活与外周炎症信号也可能促进胶质反应性并推动疾病进展。综合免疫表型研究与荟萃分析揭示ALS患者存在外周免疫激活特征，包括髓系群体扩增、T细胞分化状态改变及促炎细胞因子升高，与疾病轨迹和生存相关。中枢神经系统内，小胶质细胞采用疾病相关转录与代谢激活状态，以炎症小体激活、补体诱导及吞噬重塑为特征，传播神经元应激与突触丢失，外周免疫扰动足以驱动这些转变，建立全身免疫与中枢神经系统炎症的双向放大轴。
4.2 调节性T细胞不足与慢性炎症
在此失调的免疫格局中，Tregs是炎症约束的核心调控者。ALS患者中一致记录到Treg数量与功能损害：抑制能力下降，FOXP3依赖性转录程序不稳定，导致对Th1与Th17反应的抑制不足；纵向研究显示循环Treg丰度与疾病进展速率呈负相关，表明调控不足是决定临床结局的因素而非被动生物标志物。调控失败允许IFN-γ、TNF-α及IL-6持续产生，维持小胶质细胞激活、星形胶质细胞反应性及兴奋毒性介质释放，建立持续慢性炎症与神经元损伤的周-中枢放大回路。近期神经炎症综述进一步强调，Treg不稳定性是跨神经退行性疾病的汇致病特征，连接外周免疫失衡与中枢神经系统驻留胶质病理。
4.3 免疫再平衡的验证性概念
认识到调控回路失败是ALS的促成因素，推动了旨在调节全身免疫平衡而非仅聚焦神经元中心神经保护的策略。其中，gp96-GARP-TGF-β轴的调控为调节性免疫调控提供了机制支持，但并非树突状细胞靶向再平衡的直接证据。gp96作为分子伴侣，是GARP稳定表面表达所必需的，从而调控潜伏TGF-β的生物利用度与外周Treg稳态维持。药理增强gp96活性可选择性扩增功能性Treg，抑制促炎细胞因子产生，并在临床前炎症疾病模型中恢复免疫耐受。早期临床研究提示调控性免疫回路可被药理或细胞手段调控，但这些研究尚属初步，尚未确立疾病修饰疗效或神经退行性疾病中的树突状细胞特异性机制。自主神经与迷走神经调控炎症反射等神经免疫通讯框架，进一步支持外周免疫调控可对中枢神经系统产生持久效应的概念。
4.4 全身免疫设定点与可编程免疫再平衡
慢性神经炎症性疾病可概念化为由耦合代谢、血管及调控回路维持的免疫网络组织稳定构型，持续炎症反映了免疫设定点的偏移，其中稳态反向调控未能抑制自我放大的效应程序。代谢编程通过协调HIF-1α活性、mTOR信号梯度及表观遗传稳定的FOXP3调控回路，关键决定免疫群体采取调控或促炎表型。营养可用性、氧张力及氧化还原信号塑造髓系细胞中稳定稳态或炎症身份的转录输出，类似限制也影响FOXP3依赖性Treg稳定性。表观遗传调控通过染色质重塑与DNA甲基化机制进一步巩固这些状态，强化调控谱系定型或允许炎症去稳定化。调控稳定性失败因此是免疫偏离的机制驱动因素：炎症细胞因子压力下Treg可塑性及exTreg表型诱导可破坏免疫平衡，维持Th1/Th17极化并强化髓系激活。全身免疫失调还反映于可测量的循环指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），其与炎症疾病的发病率和死亡率相关，反映全身炎症强度。补体激活通路是另一自我强化炎症轴，除非被主动抑制，否则会放大组织损伤。神经免疫界面（包括内皮与屏障调控系统）通过调控细胞迁移、细胞因子交换及组织对全身炎症介质的暴露来调节免疫设定点。持续界面失调巩固慢性炎症回路与适应性免疫-神经偶联。这些观察支持一个系统水平模型：神经退行性疾病进展反映了由屏障界面调控、代谢条件化及跨免疫区室调控不足维持的外周-中枢炎症吸引子状态的稳定化。通过激活gp96-GARP-TGF-β轴恢复调控设定点完整性，因此成为将病理性免疫平衡导向持久稳态调控的可编程策略。
5. 癌症与神经退行性疾病中共享的免疫调控控制层
本部分比较并非暗示两类疾病共享相同树突状细胞状态或等效免疫结局，而是在可被重定向至不同病理方向的免疫调控控制层水平进行比较。肿瘤中，微环境条件化常驱动树突状细胞向功能障碍、半成熟或致耐受程序转化，损害抗原呈递与T细胞启动；神经退行性疾病中，免疫失衡更多涉及持续外周-中枢炎症放大、调控不足及类树突状细胞抗原呈递髓系回路激活。因此，仅通路水平重叠不足以定义共同框架，调控通路只有与改变的抗原呈递细胞状态、T细胞指令、调控失败或缺陷免疫消退相关联时，才被认为与该框架相关。
5.1 慢性炎症信号网络
癌症与神经退行性疾病均由持续炎症信号网络维持，破坏组织稳态。肿瘤发生发展常发生于慢性炎症背景下，炎症介质发挥促或抗肿瘤的双相作用，反映免疫与恶性生长间的双向关系；类似地，神经退行性疾病以持续天然免疫激活为特征，直接促进神经元损伤与疾病进展。ALS中，慢性炎症见于中枢与全身水平：脊髓组织存在外周单核细胞、树突状细胞及T淋巴细胞浸润，伴随炎症基因程序转录上调；全身免疫改变包括循环细胞因子升高与淋巴细胞群体激活。两类疾病中，危险相关分子模式（DAMPs，包括细胞碎片与错误折叠蛋白）慢性激活树突状细胞、巨噬细胞及小胶质细胞上的模式识别受体（PRRs），维持NF-κB与炎症小体信号。这种闷燃性炎症环境具有自我强化性：癌症中促进血管生成、基质重塑与免疫逃逸；中枢神经系统中传播进行性组织损伤与神经元丢失。两种情境中，炎症信号持续均反映终止免疫激活的失败，将生理性宿主防御通路锁定为慢性状态。
5.2 适应性树突状细胞编程
适应性树突状细胞编程应理解为情境适宜免疫调控的方向性偏离，而非单一共享树突状细胞表型。肿瘤中，IL-10、TGF-β、VEGF、PGE2、缺氧及乳酸等抑制线索常驱动树突状细胞向功能障碍、半成熟或致耐受状态转化，表现为共刺激能力降低、交叉呈递受损及IL-12产生减少，从而削弱T细胞启动并支持免疫逃逸。神经退行性疾病情境则不同：主要免疫偏离并非肿瘤样耐受，而是持续炎症放大与消退不足。外周树突状细胞、中枢神经系统边界抗原呈递细胞及类树突状细胞髓系群体，可能对神经元损伤、错误折叠蛋白、屏障功能障碍及慢性细胞因子暴露作出反应，促进炎症性T细胞极化或维持外周-中枢免疫反馈。因此，相关比较并非相同树突状细胞状态，而是免疫校准的相反失败：肿瘤中为过度致耐受或功能障碍编程，神经退行性疾病中为持续炎症激活与调控约束不足。这一区分解决了癌症中树突状细胞耐受与神经退行性疾病中树突状细胞过度激活的表面矛盾：二者均代表适应性抗原呈递细胞编程，但偏离方向、功能输出及治疗目标不同。癌症中免疫再平衡旨在恢复免疫原性树突状细胞成熟、抗原呈递及效应T细胞启动；神经退行性疾病中则更可能需要强化调控或促消退回路，同时避免广泛抑制保护性免疫监视。共享特征并非保守树突状细胞表型，而是树突状细胞中心控制层的破坏，这些控制层正常情况下协调抗原呈递、炎症信号与免疫消退。
5.3 免疫激活消退缺陷
癌症与神经退行性疾病的另一共享特征是免疫消退缺陷。生理性免疫应答通常从激活过渡到通过效应细胞收缩与组织稳态恢复实现的调控性终止；慢性疾病状态下这些机制失效。肿瘤操纵消退通路，诱导免疫检查点与IL-10、TGF-β等调控性细胞因子，制造免疫抑制僵局而非真正恢复平衡。神经退行性疾病中，死亡神经元、蛋白聚集体及细胞碎片清除受损持续激活小胶质细胞与树突状细胞，专门的促消退介质缺乏与胞葬作用无效维持炎症信号。两类情境均存在消退缺陷的全身表现：神经退行性疾病可伴慢性天然免疫刺激（如循环内毒素升高）；癌症中肿瘤抗原与DAMPs的持续暴露维持免疫激活而无法消除根本刺激。两种情况下，调控反馈机制均未能重置免疫设定点，产生推动肿瘤进展或神经元丢失的慢性免疫僵局。
5.4 免疫调控通路的环境依赖性重用
