《Frontiers in Immunology》：The association between systemic lupus erythematosus and cognitive impairment or dementia: a meta-analysis
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背景：系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种可累及多器官的慢性自身免疫性疾病，其神经精神表现尤其是认知损害常见且致残性高。然而，受研究方法学差异影响，SLE患者认知下降及痴呆的发生风险目前仍存在争议。
目的：本
背景：系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种可累及多器官的慢性自身免疫性疾病，其神经精神表现尤其是认知损害常见且致残性高。然而，受研究方法学差异影响，SLE患者认知下降及痴呆的发生风险目前仍存在争议。
目的：本研究旨在通过整合观察性研究数据，量化SLE与神经认知损害及痴呆之间的关联。
方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase及Cochrane Library建库至2025年9月所有探讨SLE与全因痴呆或认知损害关联的观察性研究。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）及医疗研究与质量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）清单评估研究质量。使用随机效应模型计算合并效应量，采用I2统计量评估异质性，并进行预设亚组分析。
结果：共纳入7项研究，累计样本量超700万。荟萃分析显示SLE与认知损害存在显著关联，合并比值比（Odds Ratio，OR）为1.53（95%置信区间：1.26–1.85，p < 0.001），即SLE患者发生认知损害的几率升高53%。亚组分析表明，该关联在队列研究中同样显著（OR = 1.50，95% CI：1.20–1.88），且在亚洲人群（OR = 1.56，95% CI：1.08–2.26）与非亚洲人群（OR = 1.49，95% CI：1.36–1.64）、男性（OR = 1.43，95% CI：1.13–1.80）与女性（OR = 1.98，95% CI：1.25–3.15）中均一致存在。敏感性分析证实了结果的稳健性。
结论：SLE与神经认知损害的发生几率显著升高相关，这强调了在临床实践中开展一体化认知筛查及主动管理的必要性。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，注册号CRD420251148236。
1 引言
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种以免疫失调、自身抗体产生、补体激活及免疫复合物组织沉积为特征的慢性多系统自身免疫性疾病，可导致多器官炎症与损伤。全球SLE患病率约为43.7/10万，影响约341万人，女性发病率显著更高。神经精神表现是SLE最常见且临床处理难度最高的并发症之一，超过半数（56.3%）患者会出现此类表现，严重损害生活质量与长期预后。认知功能障碍是最常见的神经精神后遗症之一，估计患病率为19.7%，系统评估时可能更高。随着治疗进展延长了SLE患者生存期，管理认知损害与痴呆等致残性长期结局已成为日益紧迫的临床优先事项。SLE与认知下降的关联可能由多种相互关联的生物学机制介导，包括慢性全身炎症导致的神经炎症、DNA反应性抗体（DNRAbs，又称抗NR2抗体）及抗核糖体P蛋白自身抗体（anti-NSPA，又称抗P抗体）介导的直接神经元损伤，以及SLE相关性血管病变与加速动脉粥样硬化引发的脑血管疾病。尽管大量观察性研究探讨了SLE与认知损害或痴呆的关系，但结果并不一致。部分队列研究显示风险显著升高，另一些则显示弱关联或无统计学意义。这种异质性可能源于研究方法学差异，包括研究设计（如队列研究与横断面研究）、样本量、结局事件持续时间、随访时间及心血管风险与社会经济状况等混杂因素校正程度的差异。为解决这些不一致性，研究人员开展了本系统评价与荟萃分析，旨在定量综合现有证据，更精准地界定SLE与认知损害或痴呆的关联，为临床实践与未来研究提供可靠依据。
2 方法
本研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）2020声明，并基于前瞻性注册的方案（PROSPERO：CRD420251148236）开展。
2.1 检索策略
研究人员系统检索了PubMed、Embase及Cochrane Library建库至2025年9月12日的文献，检索词结合医学主题词（MeSH）与自由词，主要包括“Systemic Lupus Erythematosus”“Dementia”“Cognitive Dysfunction”及其同义词。同时手动筛选相关系统评价及纳入研究的参考文献以识别潜在合格文献。
2.2 纳入标准
遵循PICOS原则：（a）研究对象：确诊SLE的患者；（b）暴露因素：经确诊的SLE（如采用美国风湿病学会分类标准或国际疾病分类代码）；（c）对照：无非SLE个体，包括健康人群或其他慢性病患者（如糖尿病、高血压或骨关节炎）；（d）结局：SLE与认知损害、痴呆或阿尔茨海默病关联的定量点估计值（比值比OR、风险比HR、相对危险度RR或标准化发病比SIR）及其方差度量（95%置信区间）；（e）研究设计：观察性研究，包括队列研究（前瞻性或回顾性）、病例对照研究与横断面研究。
2.3 排除标准
（a）综述、评论、病例报告、会议摘要及重复发表文献；（b）无对照组或未报告相关结局指标的研究。
2.4 文献筛选
检索结果导入NoteExpress软件去重后，由两名研究者独立完成筛选：先初筛标题与摘要确定潜在合格研究，再获取全文按纳入标准最终判定。分歧通过讨论或由第三位研究者裁决解决。
2.5 数据提取
正式提取前先用两项研究预测试数据提取表以确保一致性。提取内容包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、数据来源、样本量、参与者特征、SLE诊断标准、结局定义、随访时间（队列研究）、效应估计值（OR、HR、RR、SIR及其95%CI）及多变量分析中校正的协变量。
2.6 质量评估
队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估方法学质量，涵盖研究群体选择、组间可比性及暴露或结局确定三个领域，总分≥7星视为高质量。横断面研究采用医疗研究与质量局（AHRQ）推荐的11项清单评估，满足≥8项标准视为高质量。由两名研究者独立完成评估，不一致处通过共识讨论解决。
2.7 统计分析
所有统计分析采用Stata 14.0软件完成。鉴于纳入研究数量有限且效应指标多样（含OR、HR、RR、SIR），基于罕见病假设将这些指标统一近似处理为OR进行合并——社区居住60岁以上成人痴呆合并发病率约为17/1000人年，远低于满足罕见病假设的10%阈值，且不同研究设计的OR与RR均可在OR框架下合并以获得统一估计。若一项研究提供多个效应估计值，则提取校正最充分的数值。荟萃分析采用固定效应或随机效应模型取决于异质性程度：采用Cochran’s Q检验（显著性水平p < 0.10）与I2统计量评估异质性，I2< 50%时采用固定效应模型以提高精度，I2≥ 50%时保留随机效应模型。预设亚组分析按性别、研究设计、地理区域及病例组样本量开展。通过逐一剔除单项研究进行敏感性分析以检验合并结果的稳健性。采用漏斗图、Egger检验及Begg检验评估发表偏倚，同时指出受纳入研究数量限制，此类检验效能有限。
2.8 患者与公众参与
本研究为仅基于已发表文献的荟萃分析，未邀请患者或公众参与研究设计、实施、报告或传播计划。
3 结果
3.1 研究筛选
初始检索共识别894条记录，去重111条后初筛783条标题与摘要，42篇进入全文评审，最终7项研究符合纳入标准进入荟萃分析。检索策略包含特定痴呆亚型术语，但纳入研究主要报告“全因痴呆”或“认知损害”的广泛结局，因此主要分析聚焦于这一神经认知损害复合结局。
3.2 纳入研究特征
7项研究发表于2008年至2025年间，总样本量超700万，SLE患者样本量为60至5371例。地域分布上，4项来自亚洲（中国台湾地区与以色列），3项来自欧洲与非洲。研究设计中，2项为横断面研究，5项为回顾性队列研究。
3.3 偏倚风险
队列研究NOS评分介于5至8星，整体质量较高；横断面研究AHRQ评估显示为中等至良好质量，纳入研究的方法学严谨性总体可接受。
3.4 SLE与认知损害或痴呆的关联
3.4.1 荟萃分析结果
随机效应荟萃分析显示SLE与认知损害/痴呆存在显著关联，合并OR为1.530（95% CI：1.264–1.851；p < 0.001），提示SLE患者发生认知损害或痴呆的几率较非SLE人群升高53%。研究间存在显著异质性（I2= 60.2%；p = 0.020），逐一剔除单项研究的敏感性分析证实整体结果稳健，无单个研究显著影响合并效应量。
3.4.2 亚组分析
预设亚组分析结果显示：队列研究中关联显著（OR = 1.499，95% CI：1.198–1.875，I2= 67.2%）；横断面研究点估计值更高（OR = 2.014）但未达统计学显著性（95% CI：0.877–4.622）。女性中OR为1.982（95% CI：1.249–3.146，I2= 90.9%），男性中为1.428（95% CI：1.132–1.802，I2= 0.0%），关联在男女中均存在。亚洲人群OR为1.560（95% CI：1.076–2.262），非亚洲人群为1.488（95% CI：1.355–1.635），关联跨地域一致。SLE病例数<1000的研究OR为2.087，≥1000的研究OR为1.473，两者均具统计学显著性。
3.4.3 敏感性分析与发表偏倚
逐一剔除单项研究的敏感性分析显示合并效应量未受显著影响，证实结果稳健。主结局漏斗图视觉检查提示可能存在不对称，Egger回归检验无统计学意义（p = 0.234 > 0.05），Begg检验结果为显著（p = 0.024）。受纳入研究数量限制，检验效能较低，结果需谨慎解读。剪补法提示可能缺失3项研究，填补后随机效应模型合并OR从1.530（95% CI：1.264–1.851）调整为1.395（95% CI：1.143–1.702），调整后估计值仍具统计学显著性，进一步支持主结论。排除唯一采用神经心理学成套测验定义认知损害的研究后，剩余6项研究（均报告痴呆或阿尔茨海默病）合并OR为1.48（95% CI：1.24–1.78，I2= 59.3%），与主分析一致。
4 讨论
4.1 主要发现
本研究系统整合7项观察性研究数据，评估SLE与包括痴呆、阿尔茨海默病及认知功能障碍在内的广泛神经认知损害的关联，结果显示SLE患者神经认知损害发生几率显著升高53%（OR = 1.53），提供了SLE在神经精神性认知下降中起重要作用的可靠证据。该发现与既往系统评价一致，且通过全面亚组分析证实该升高几率在不同研究设计、地理区域及性别中均一致存在。研究还发现无论研究规模大小关联均显著，小规模研究点估计值更高，这一发现在既往综合研究中未被系统关注。相较于既往荟萃分析，本研究样本量更大，文献检索更新至2025年9月，并按样本量开展探索性亚组分析揭示了潜在的小样本效应，同时尝试将流行病学发现与近期孟德尔随机化及神经影像学证据相结合以提供更广泛的机制背景，进一步夯实了将SLE视为认知下降重要相关因素的流行病学基础。
4.2 结果解读
观察到的关联强度（合并OR = 1.53）具有生物学合理性，符合慢性炎症驱动神经退行性变的普遍假说。SLE与认知下降的病理生理关联可能是多因素且呈进展性的，形成从细微认知损害到显性痴呆的连续谱。首先，慢性神经炎症是核心环节。SLE患者持续促炎活动可破坏血脑屏障并激活小胶质细胞，营造利于突触功能障碍的微环境，表现为认知损害，严重时导致不可逆神经元变性进而引发痴呆。特定自身抗体可直接干扰突触功能：DNRAbs作为NMDARs的正变构调节剂，引发兴奋性毒性、小胶质细胞介导的突触修剪及记忆损害；抗核糖体P蛋白抗体与神经元表面P抗原（NSPA）交叉反应，触发钙内流、损害谷氨酸受体转运与回收，并诱导与小胶质细胞反应相关的结构性突触改变，最终导致海马依赖性记忆缺陷。SLE患者海马萎缩与胼胝体损伤的神经影像学证据，为此过程提供了从可逆性功能损害到永久性结构改变的直接结构对应依据。其次，脑血管病变发挥关键作用。SLE相关性血管病变与加速动脉粥样硬化促成大血管与微血管病变，升高卒中相关性痴呆风险，并可能导致慢性脑低灌注进而引发血管性认知损害。值得注意的是，在自身免疫病中，SLE因可直接通过自身抗体攻击中枢神经系统并诱发脑血管病变，表现出尤其高的神经退行性风险，支持本荟萃分析结果。然而，一项近期孟德尔随机化研究未发现SLE与痴呆间的因果遗传关联，提示本流行病学研究观察到的强关联可能主要由SLE疾病活动及其治疗的获得性或状态依赖性因素驱动，而非共享遗传易感性。此通路中的潜在混杂因素包括长期使用皮质类固醇（已知神经精神副作用）、SLE相关心血管合并症高负担，以及抑郁与焦虑的频繁共存。因此，SLE与痴呆更高几率的关联可能主要通过慢性炎症与血管损伤的下游后果介导，而非直接的遗传结果。
4.3 临床与研究启示
SLE与认知风险的显著且一致的关联，凸显了将标准化认知筛查整合入SLE常规管理的迫切性，尤其针对女性、病程长或炎症负荷高的高危亚组。应随之开展主动管理，包括优化SLE疾病控制、积极处理心血管合并症及干预精神科共病。同时需加强对患者与临床医师的相关风险教育以促进早期报告与干预。未来研究应优先开展采用统一神经心理学评估的前瞻性纵向研究，明确认知下降轨迹，探索早期检测生物标志物，并最终开发针对性干预措施以减轻这一致残性并发症。
4.4 优势与局限性
本研究的主要优势包括遵循PRISMA指南、开展严谨的亚组与敏感性分析，以及结果的整体稳健性。通过整合多种神经认知结局，提供了SLE长期神经精神关联的全面评估。局限性方面：首先，纳入研究数量有限，亚组分析统计效能可能不足，不应过度解读为反映人群真实差异，需未来高质量前瞻性研究验证。其次，各研究结局定义与效应指标的内在异质性可能导致观察到的统计异质性，仅1项研究采用标准化神经心理学成套测验定义认知损害，其余依赖基于ICD的痴呆或认知功能障碍诊断编码，这种结局判定的异质性——尤其是缺乏定义认知损害的统一阈值——可能贡献了统计异质性，未来研究应采用标准化评估工具解决。第三，作为观察性研究的荟萃分析，所显示的关联不代表因果关系，残余混杂与其他偏倚无法完全排除，结果应解释为观察性关联而非因果效应。最后，尽管Egger检验未提示显著发表偏倚，剪补法提示存在轻微潜在偏倚，但校正后未改变总体结论。
综上，本研究在现有证据基础上，通过更新数据、更全面的亚组分析及将临床关联与神经影像学发现相联系，提升了SLE与神经认知损害关联证据的可靠性，强调了将认知评估与早期干预整合入SLE常规临床管理的必要性。
5 结论
本荟萃分析强调SLE与神经认知损害发生几率显著升高相关，敦促临床医师将定期认知筛查纳入SLE患者照护。未来研究应聚焦采用标准化神经心理学工具的长期研究，以更好理解认知下降规律并识别关键预测因素。
