《Frontiers in Immunology》：Mechanisms and therapeutic advances of gut metabolites in the regulation of neuroimmune inflammatory diseases
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肠源性代谢物作为关键性信号中介，将环境线索转译为中枢神经系统（central nervous system，CNS）反应，在神经免疫炎症性疾病的发病机制及病程演进中发挥不可或缺的作用。关键代谢物包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids，S
肠源性代谢物作为关键性信号中介，将环境线索转译为中枢神经系统（central nervous system，CNS）反应，在神经免疫炎症性疾病的发病机制及病程演进中发挥不可或缺的作用。关键代谢物包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）和胆汁酸，其可直接穿越血脑屏障（blood-brain barrier，BBB），或通过外周免疫调节发挥作用，从而精细调控全身免疫与神经稳态之间的动态串扰。SCFAs通过激活免疫细胞上的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）并抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs），促进调节性T细胞（regulatory T-cell，Treg）分化，进而发挥强效抗炎作用。在CNS内，SCFAs还可通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的促炎性激活而提供神经保护。相较之下，胆汁酸呈现依赖具体情境的“双刃剑”效应：部分亚型可激活抗炎性TGR5受体，而神经毒性代谢物（如taurolithocholic acid）则可蓄积并直接诱导小胶质细胞向促炎表型极化，从而推动神经炎症。肠道微生物群失衡及其继发的代谢物谱改变，与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）等神经免疫炎症性疾病密切相关；这些疾病均表现出特征性的代谢失衡及广泛存在的促炎性免疫微环境。在此基础上，靶向“肠-免疫-脑轴”的新型治疗策略正沿两条互补路径发展：（1）以免疫为中心的策略，即直接调节神经免疫通路（例如抑制小胶质细胞活化或扩增Treg群体）；（2）以微生物群为中心的干预，即通过特定益生菌、益生元或代谢物补充恢复肠道生态平衡，系统性重校免疫状态并减轻神经炎症。未来研究应优先阐明代谢物与免疫细胞亚群之间的精确分子对话，开展大规模临床验证，并推进个体化、精准医学策略的发展。此类努力将为神经免疫炎症性疾病的预防与治疗奠定新的系统性视角与策略范式。
1 Introduction
本文首先指出，神经免疫炎症性疾病的病理核心在于异常免疫激活与免疫失调，其主要表现为特定免疫细胞向中枢神经系统（CNS）募集、浸润，以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）、前列腺素、细胞因子和趋化因子等促炎介质的过量释放。持续存在的炎症微环境可破坏血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的结构与功能完整性，进而促进外周免疫细胞进入CNS实质，放大并维持脑内炎性损伤，形成恶性循环。文章据此强调，多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等多类疾病，均共享神经免疫炎症这一关键机制。
在理论背景部分，作者进一步修正了传统“CNS免疫豁免”的认识，指出现代神经免疫学已确认CNS内部存在高度复杂且动态调控的先天免疫生态系统，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、边界相关巨噬细胞以及部分组织驻留适应性免疫细胞。该系统不仅参与炎症反应，也深度参与神经发育、突触可塑性、组织稳态和高级认知功能。同时，肠道作为人体最大的共生微生物栖息地及重要外周免疫器官，其微生物群及来源代谢物被证明是塑造宿主终生免疫表型与功能的关键环境决定因素。作者特别强调，从胎儿期到出生后早期，母体微生物群及其代谢物、饮食和环境因素共同影响免疫系统初始编程与成熟，这为后文讨论肠源性代谢物在神经免疫疾病中的作用奠定基础。
2 Literature search strategy
文献检索策略部分简要交代了本综述的证据来源与纳入标准。作者检索了PubMed和Web of Science数据库，时间截至2025年，使用的核心检索词包括“gut-derived metabolites”“short-chain fatty acids”“bile acids”“neuroinflammation”“multiple sclerosis”以及“gut-immune-brain axis”等。纳入研究主要为英文同行评议原创论文和综述，研究对象涵盖人群和动物模型，且聚焦炎症性神经免疫疾病。排除标准包括非英文文献、无全文的会议摘要以及仅涉及非炎症性神经系统疾病的研究。作者同时承认，尽管采用了系统化检索路径，仍可能遗漏部分相关研究，并在讨论部分明确将选择偏倚视为局限性之一。
3 Core pathways of gut metabolite-mediated gut-brain axis communication
本节围绕肠道代谢物介导的“肠-脑轴”核心通路展开。作者认为，肠道微生物群通过代谢产物构建了动态可调的通信网络，这些代谢物主要通过两类机制发挥作用：其一，作为能够跨越BBB等生物屏障的信号分子，直接作用于神经元或胶质细胞表面的特异受体；其二，通过调节外周与中枢免疫系统状态，间接影响神经炎症微环境。基于这一框架，肠源性代谢物不再仅被视作能量底物或结构成分，而是兼具表观遗传调控因子、G蛋白偶联受体（GPCRs）激动剂以及免疫调节枢纽等多重属性，共同构成代谢-免疫-神经信号网络。
4 Gut metabolites: microscopic architects of immune homeostasis
本节强调肠道代谢物在免疫稳态建立中的“微观建筑师”作用。作者指出，生命早期是肠道微生物群与宿主免疫系统建立长期“对话”的关键窗口期。妊娠期内，短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸等代谢物可跨越胎盘屏障，影响胎儿免疫前体细胞的发育与环境塑形；出生后，饮食、环境和早期抗生素暴露则快速塑造新生儿微生物生态，而其代谢产物构成驱动免疫成熟与功能编程的核心信号。无菌（germ-free，GF）小鼠研究显示，多种免疫细胞数量下降、功能缺陷及黏膜淋巴结构发育不全，进一步证明共生微生物及其代谢物在免疫系统建构中的基础性地位。
在成熟肠黏膜免疫网络中，代谢物承担精细调控者角色。SCFAs作为膳食纤维发酵的主要产物，可结合免疫细胞上的GPR41、GPR43和GPR109A，抑制核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等促炎通路；同时，SCFAs还可作为组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂，通过表观遗传机制促进调节性T细胞（Treg）分化并增强白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等抗炎因子的产生，从而限制过度炎症。与之相对，特定菌群也可诱导辅助性T细胞17（T helper 17，Th17）极化，加强黏膜屏障防御。除SCFAs外，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等微生物相关分子模式还可通过Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）激活先天免疫，而部分益生菌表面成分则可通过TLR2诱导Treg反应，体现出肠道微生物代谢物及相关成分对免疫调控的高度精确性。
5 Gut metabolites and neurotransmitter dysregulation in neuroimmune inflammatory diseases
本节聚焦肠源性代谢物与神经递质失衡之间的关系。作者指出，包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）在内的多种肠源性代谢产物或其相关通路，参与神经精神及神经免疫性疾病的病理生理过程。SCFAs中的丁酸和丙酸可穿越BBB，丁酸通过促进组蛋白乙酰化增强神经发生，并间接调节神经递质的合成与释放；丙酸则可能改变突触形态与连接性，影响神经传递效率。此外，肠道微生物群还可调控色氨酸代谢，生成5-HT和犬尿氨酸（kynurenine）等关键神经调节分子，其中犬尿氨酸通路失衡与神经炎症及多巴胺、谷氨酸稳态紊乱密切相关。
作者进一步指出，肠源性代谢物还可通过免疫调节间接扰乱神经递质稳态。SCFAs促进Treg分化并抑制IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎细胞因子释放，而这些细胞因子本身可直接损害神经元功能，导致神经递质合成、释放或再摄取异常。与此同时，代谢失衡可损伤BBB完整性，促使LPS等有害物质及外周免疫细胞进入CNS，激活小胶质细胞，加剧神经炎症并进一步打破神经递质平衡。作者还强调“肠-脑轴”具有双向性：神经递质可经迷走神经调节肠道菌群组成，而应激引发的下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴激活又可改变肠道代谢组，形成复杂反馈环路。基于现有证据，SCFAs和次级胆汁酸被认为是神经免疫炎症背景下最重要的两类效应分子。
6 Gut metabolites regulating neuroimmune inflammatory diseases
本节系统梳理了肠道代谢物在神经免疫炎症性疾病中的作用。作者指出，这类疾病涵盖中枢神经系统、周围神经系统（peripheral nervous system，PNS）及神经肌肉接头病变，如MS、NMOSD、自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）、格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）和重症肌无力（myasthenia gravis，MG）等。目前研究最集中的代谢物包括SCFAs、胆汁酸（bile acids，BAs）、色氨酸衍生物以及三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）。
6.1 SCFAs
作者详细总结了SCFAs的来源、类型及其在神经免疫疾病中的多层次作用。SCFAs主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）、丁酸（C4）和戊酸（C5），由肠道微生物厌氧发酵膳食纤维产生。其不仅能进入全身循环，还可跨越BBB，直接调节CNS内免疫细胞。丁酸作为HDAC抑制剂，在AD和PD模型中可增强脑内组蛋白乙酰化、抑制TNF-α、IL-6、NOS2等促炎基因表达，并改善认知与记忆。乙酸和丁酸在缺血性卒中模型中还能通过GPR41/PI3K/Akt通路抑制神经元凋亡，促进白细胞介素-22（interleukin-22，IL-22）依赖的血管生成与BBB修复。GF小鼠中异常的小胶质细胞形态与功能可被SCFAs补充部分逆转，提示其在神经免疫细胞发育中的基础地位。
在BBB调节方面，作者指出，产丁酸菌或口服丁酸钠可降低GF小鼠BBB通透性，并伴随闭锁蛋白（occludin）表达升高，提示SCFAs有助于维持宿主屏障功能。值得注意的是，SCFAs并非在所有疾病中均呈统一保护效应。NMOSD研究显示，尽管急性期患者存在肠道菌群失衡和乙酸缺乏，但来自患者的粪菌移植或直接乙酸补充反而与血清IL-6、IL-17A、IL-23升高、Th17扩增及Treg减少相关，说明乙酸在特定免疫背景下可能放大Th17相关炎症。作者据此特别强调，不同SCFAs之间并不具备功能等同性，其效应取决于具体分子种类、剂量、疾病阶段、作用部位和宿主免疫背景，因此应将其理解为“情境依赖性的免疫代谢调节因子”，而非普遍抗炎分子。
6.2 Bile acids
胆汁酸部分重点讨论其神经保护与神经毒性并存的双重属性。作者指出，胆汁酸作为关键肠源性代谢物，其动态平衡对神经系统健康至关重要。在保护方面，特定胆汁酸水平与疾病活动度相关，例如NMOSD中甘氨脱氧胆酸（glycodeoxycholic acid，GUDCA）与较低复发率相关。牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）在MS临床试验中可安全改变免疫细胞亚群分布，减少中央记忆CD4
+细胞及Th1/17细胞。机制上，TUDCA及相关激动剂可通过Takeda G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）抑制NF-κB通路、激活核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号，从而抑制小胶质细胞和星形胶质细胞过度激活，并减轻神经炎症。在MS动物模型中，TUDCA还能阻止胶质细胞向神经毒性表型转化。
但另一方面，胆汁酸的神经毒性也被强调。早期AD中，脱氧胆酸可在脑内积聚，通过结合神经元TGR5受体触发信号转导与Aβ生成增加，直接损害认知功能。另有研究鉴定出与衰老相关的tauro-β-muricholic acid（TβMCA），其可在老年小鼠脑内积聚并直接诱导炎性小胶质细胞，推动神经炎症与认知下降。该过程与携带胆盐水解酶的肠道微生物减少有关，而年轻供体菌群移植可逆转这一改变。因此，作者认为胆汁酸的最终效应取决于具体分子种类、浓度、受体分布及局部微环境。
6.3 Other metabolites
除SCFAs和胆汁酸外，作者还简述了其他肠源性代谢物的潜在作用。TMAO作为膳食甲基胺经微生物代谢形成的产物，已被认为与多种神经过程相关。吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid，IPA）则被证实有助于轴突再生，并可在生理和炎症条件下增强BBB完整性，可能涉及内皮细胞膜联蛋白A1（annexin A1）信号。与此同时，氨基酸代谢产生的神经递质前体如色氨酸、酪氨酸和L-多巴（L-DOPA）可进入CNS并影响局部神经递质合成，进而调节神经环路活动及与神经炎症密切相关的神经内分泌轴。
7 Neuro-immune interactions
本部分从细胞层面与疾病层面总结神经免疫互作。作者指出，CNS内免疫网络包括小胶质细胞、星形胶质细胞、边界相关巨噬细胞（border-associated macrophages，BAMs）、T细胞、B细胞和先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells，ILCs）等，它们共同维持脑内稳态并参与疾病发生。小胶质细胞作为主要常驻髓系细胞，承担环境监视、回路修剪和损伤应答；星形胶质细胞则在神经支持与免疫调节之间发挥桥梁作用，其线粒体功能状态影响调节输出，且丁酸等代谢物可调控其氧化磷酸化与褪黑素相关通路。BAMs位于脑膜、脉络丛和血管周围空间，承担抗原呈递及屏障界面免疫监视功能。适应性免疫方面，脑膜和脑实质中的组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells，TRM cells）、Treg、γδ T细胞以及B细胞均参与认知调节、免疫耐受维持或自身免疫反应。
在疾病状态下，免疫细胞由稳态维护者转变为病理驱动者。小胶质细胞与星形胶质细胞之间可形成促炎正反馈环，导致神经支持功能丧失与直接神经毒性，并通过ROS、NO及趋化因子促进外周免疫细胞浸润。适应性免疫细胞尤其是CD4
+ T细胞和CD8
+ T细胞，在MS、自身免疫性损伤、卒中后炎症及AD相关神经退行性病程中均具有重要作用；而Treg则在组织修复和抑制神经毒性星形胶质化方面表现出保护效应。作者据此认为，靶向免疫动力学已成为神经炎症治疗核心路径之一。
8 Novel therapeutic strategies for neuroimmune inflammatory diseases: targeting gut-derived metabolites
治疗策略部分提出了以肠源性代谢物为靶点的两大方向。其一为直接补充策略，即精准递送具有明确免疫调节功能的关键代谢物，如丁酸、丙酸、色氨酸衍生物和次级胆汁酸。SCFAs可通过GPR43、GPR109A等受体抑制NF-κB通路，降低IL-17和TNF-α，增强Treg功能，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）和MS模型中减轻症状并促进再髓鞘化。色氨酸衍生物通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）促进Treg扩增、抑制Th17分化，也显示出联合免疫治疗改善神经功能的潜力。其二为间接调控策略，即通过微生物群治疗（microbiota-based therapies，MBT）和饮食干预重塑有益代谢网络。益生菌、益生元、合生元及粪菌移植可提高有益菌丰度，增强SCFAs等保护性代谢物生成，降低全身及脑内促炎因子水平，并改善认知或运动相关表现。
在饮食层面，作者总结了高脂、高糖、低纤维的西方饮食可诱导菌群失衡并加重EAE炎症，而富含不饱和脂肪酸的地中海饮食、热量限制和间歇性禁食则可改善神经功能损害，并伴随特定菌群丰度增加。维生素D丰富饮食、适度饮酒等也在部分研究中显示免疫调节潜力。总体而言，这些策略共同指向通过优化肠道代谢谱、恢复肠道与BBB完整性以及调节胶质细胞和T细胞功能，实现对神经免疫炎症性疾病的干预。
9 Conclusion
结论部分指出，肠源性代谢物为肠道生态系统与神经免疫调控之间提供了动态的生化纽带。SCFAs、胆汁酸及色氨酸衍生物可影响小胶质细胞和星形胶质细胞活化状态，塑造调节性与效应性免疫反应之间的平衡，并参与屏障完整性的维持或破坏。这一认识拓展了对神经免疫炎症性疾病的理解，即疾病活动并非完全由CNS内源机制决定，而同时受到系统性代谢与微生物信号驱动。
作者最后强调，未来临床转化仍面临若干关键挑战，包括人群研究证据不足、不同队列间饮食与代谢检测方法异质性较高，以及粪便代谢物水平未必能准确反映循环浓度、CNS暴露量和组织特异性生物活性。此外，各类代谢物通常并非孤立作用，而是处于相互增强、拮抗或重塑的网络之中。因此，后续研究需要从简单的丰度关联进一步迈向因果机制解析，明确细胞特异性和疾病阶段特异性作用机制，并通过纵向人群队列、标准化代谢组学和严格设计的干预试验，推动肠道微生物群及代谢物靶向策略与传统免疫调节疗法形成互补。
