《Frontiers in Aging Neuroscience》：Serum BP180 and BP230 autoantibodies in Alzheimer’s disease: diagnostic and cognitive associations in a retrospective study
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背景：为评估阿尔茨海默病（AD）患者血清抗BP180和抗BP230抗体的患病率与诊断价值，并分析其与认知功能之间的关系。
方法：研究人员开展了一项回顾性病例-对照研究，共纳入279名受试者，包括临床诊断为AD的患者及神经系统健康对照，这些对象于2022年至2
背景：为评估阿尔茨海默病（AD）患者血清抗BP180和抗BP230抗体的患病率与诊断价值，并分析其与认知功能之间的关系。
方法：研究人员开展了一项回顾性病例-对照研究，共纳入279名受试者，包括临床诊断为AD的患者及神经系统健康对照，这些对象于2022年至2024年期间在中国杭州市第三人民医院连续入组。采用酶联免疫吸附测定（ELISA）定量检测血清抗BP180和抗BP230抗体水平。在AD患者中，进一步评估了认知功能与血清抗体浓度之间的关系；认知功能采用简易精神状态检查量表（MMSE）进行评估。
结果：在校正年龄和性别后，AD患者的血清BP180水平较健康对照显著升高（β = 2.257，95% 置信区间（CI）：1.102–3.412，p < 0.001）。同样，BP230水平在AD患者中也显著升高（β = 3.432，95% CI：0.395–6.468，p = 0.027）。多变量Logistic回归分析显示，BP180（比值比（OR） = 1.149，95% CI：1.056–1.275，p = 0.004）、年龄（OR = 1.176，95% CI：1.110–1.254，p < 0.001）和女性性别（OR = 5.318，95% CI：2.853–10.272，p < 0.001）是AD的独立预测因子。随后构建了纳入BP180、年龄和性别的预测模型，显示出良好的诊断性能，其曲线下面积（AUC）为0.798（95% CI：0.734–0.862）。与单独使用BP180（AUC = 0.591）或单独使用BP230（AUC = 0.598）相比，该多变量模型表现出显著更优的判别能力。此外，BP180（p < 0.001）和BP230（p = 0.003）水平均与MMSE评分呈显著负相关。
结论：纳入BP180、年龄和性别的多变量模型在区分AD患者与对照方面表现出良好的判别能力，且优于单一生物标志物。整合临床指标与血清学标志物可能提高AD的诊断效能。
该文发表于《Frontiers in Aging Neuroscience》，围绕阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）与自身免疫相关血清学异常之间的联系展开，重点考察大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）相关自身抗原BP180和BP230在AD中的诊断意义及其与认知损害的关系。AD是最常见的神经退行性疾病，以进行性认知下降、淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）沉积及过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结为主要病理特征。近年来，神经退行性疾病与自身免疫性皮肤病之间的关联逐渐受到关注，尤其是BP与AD的共病现象反复在流行病学和临床研究中被观察到。BP主要累及老年人，其核心自身抗原为半桥粒相关蛋白BP180和BP230。由于这两种蛋白不仅表达于皮肤基底膜带，也表达于中枢神经系统，因此为BP与AD之间的生物学联系提供了分子基础。
现有研究提示，部分AD患者血清中存在针对BP180和/或BP230的自身抗体，且抗BP180抗体水平可能与认知功能下降有关。然而，不同研究报道的阳性率差异较大，检测阈值、检测方法、人群来源及抗原表位差异均可能影响结果。尤其在中国人群中，关于AD与BP180、BP230自身抗体关系的系统性研究仍较少。因此，本研究以中国单中心较大样本队列为基础，试图验证既往发现，并进一步评估这两类抗体对AD诊断的辅助价值及其与认知状态的相关性。
在技术方法方面，研究采用回顾性病例-对照设计，样本来源于2022年至2024年中国杭州市第三人民医院，共纳入279例受试者，包括199例AD患者和80例认知正常对照。AD诊断依据美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）标准。研究人员利用酶联免疫吸附测定（ELISA）定量检测血清IgG型抗BP180-NC16A-4X和抗BP230-CF自身抗体水平，以20 RU/mL为阳性阈值；采用简易精神状态检查量表（MMSE）评估AD患者认知功能。统计分析中使用Mann–Whitney U检验、卡方检验和Spearman相关分析，并进一步采用协变量平衡倾向评分（CBPS）结合逆概率加权（IPW）校正年龄与性别混杂，随后构建多变量Logistic回归模型，并通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型性能。
研究结果部分可概括如下。
Baseline characteristics
研究共纳入279名受试者，其中AD患者199例，对照80例。总体中位年龄为89岁；对照组中位年龄85岁，AD组中位年龄91岁，两组年龄差异显著。性别分布亦存在显著差异，对照组男性占多数，而AD组女性占多数。未经调整的初步比较显示，AD组BP180和BP230水平均高于对照组，提示两种自身抗体可能与AD有关。
Serum levels of BP180 and BP230 antibodies in AD patients and controls
由于血清BP180和BP230水平呈非正态分布，研究人员首先进行非参数比较，结果显示AD患者的抗BP180和抗BP230抗体水平均显著高于对照。随后为尽可能消除年龄和性别差异造成的混杂影响，研究采用CBPS加权构建平衡伪总体。加权后各协变量的标准化均数差均降至0.1以下，说明组间平衡良好。在此基础上进行回归分析发现，AD患者BP180水平仍显著高于对照，BP230水平亦保持显著升高。这表明BP180和BP230循环自身抗体升高并非单纯由年龄和性别差异驱动，而与AD状态存在稳健关联。
Multivariable model for AD discrimination
在多变量Logistic回归中，BP180、年龄和女性性别被识别为AD的独立预测因子，而BP230虽在单因素分析中有差异，但在多变量模型中未保持统计学显著性，因此未被纳入最终模型。基于BP180、年龄和性别构建的联合预测模型取得了较好的判别效能，AUC为0.798。在最佳截断值下，模型敏感度为85.9%，特异度为65.0%，总体准确率为79.9%。与单独使用BP180或BP230相比，该联合模型的区分能力明显改善。校准分析显示预测概率与实际观察风险之间一致性良好，DCA提示该模型在较宽阈值概率范围内具有较高净获益，说明其潜在临床应用价值优于单一血清学指标。
Predicted probability distribution and model performance
研究进一步展示了该多变量模型的预测概率分布。结果显示，AD患者整体具有更高的预测风险分数，而对照组主要聚集于较低概率区间，提示该模型能够在总体上实现较清晰的病例-对照分层。模型的准确率、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）均支持其在识别AD方面具有一定实用性。不过，虽然模型整体性能较好，仍可见部分病例与对照在概率分布上存在重叠，说明其诊断能力尚不足以替代现有标准，而更适合作为辅助性工具。
Sex-stratified analyses
按性别分层后，模型在男性中的表现优于女性。男性亚组AUC为0.827，敏感度、特异度和准确率较为均衡；女性亚组则表现为总体准确率较高，但敏感度明显偏低，AUC仅为0.638。这说明该模型在女性中更倾向于排除非AD个体，而对真实AD病例的识别不足。研究人员指出，这种性别差异可能与基线样本构成不平衡、不同性别的抗体分布模式差异以及免疫应答生物学异质性有关。现阶段仅能说明模型性能存在性别分层差异，其机制仍需进一步研究。
Correlation between antibody levels and cognitive function
在AD患者内部，Spearman相关分析显示，BP180水平与MMSE评分呈显著负相关，相关系数r = ?0.354；BP230水平与MMSE评分亦呈显著负相关，r = ?0.211。也就是说，血清中这两类自身抗体水平越高，患者认知表现越差。其中BP180与认知下降的相关性更强，提示其可能较BP230更能反映AD相关免疫异常与疾病严重程度之间的联系。
讨论部分指出，本研究的核心发现是：AD患者血清BP180和BP230自身抗体水平升高，但若采用厂家推荐的20 RU/mL阈值，真正被界定为“阳性”的患者比例较低，提示单纯套用皮肤病学检测阈值时，血清学指标对AD的诊断敏感度有限。相比之下，整合BP180、年龄和性别后构建的多变量模型可明显提升判别效能。这说明AD相关免疫异常具有异质性，单一标志物难以充分捕捉，而临床变量与血清学指标的联合更具实际意义。
关于BP230，研究认为其虽不是最终模型中的独立预测因子，但其在AD患者中仍表现出升高，且与MMSE评分负相关，提示其可能代表AD免疫异常谱中的较弱但可检测组成部分，而非主要信号。与既往小样本研究相比，本研究较大样本量可能更有利于揭示这种较微弱的关联。对于BP180，研究结果与既往研究较为一致，即其与AD和认知下降的联系更强。研究还结合既往文献指出，神经系统疾病中的抗BP180抗体往往识别BP180的细胞内或中部胞外隐蔽表位，而非经典BP发病相关的NC16A免疫优势区，这可能解释了为何AD患者虽可检出相关抗体，却通常不出现典型BP皮肤损害。
此外，作者强调，目前不同研究中BP180和BP230抗体阳性率差异很大，可能源于检测方法、人群特征和阈值设定不一致。该研究采用厂家推荐阈值，可能降低了AD场景下的敏感度，因此未来应建立更适合神经系统疾病、尤其是AD人群的特异性参考范围和判定标准。研究同时指出其局限性，包括单中心回顾性设计、样本量仍有限、缺乏外部验证、未纳入遗传因素及合并症等其他已知AD风险因子，也未与Aβ、p-tau等成熟生物标志物进行直接比较，因此临床泛化能力仍受限制。
研究结论部分可译为：纳入BP180、年龄和性别的多变量模型在区分AD患者与对照方面表现出良好的判别能力，且优于单一生物标志物。整合临床指标与血清学标志物可能提高AD的诊断效能。
