综述：抑郁与乳腺癌：跨学科视角下的研究进展与展望

《Frontiers in Immunology》：Depression and breast cancer: research progress and prospects from an interdisciplinary perspective

　　

抑郁与乳腺癌是当前医学领域的两大健康挑战，二者不仅相互影响发病风险与疾病进展，还共同导致临床结局恶化与患者生活质量下降。本综述系统阐述了抑郁通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的过度激活，引起糖皮质激素（GCs）水平持续升高，进而诱发性激素轴失调、催乳素失衡及胰岛素抵抗，共同促进乳腺癌的发生发展。同时，抑郁状态可抑制T细胞与自然杀伤（NK）细胞的免疫功能，并促进促炎细胞因子释放，削弱免疫监视作用，为肿瘤生长创造有利微环境。此外，色氨酸代谢失衡与肠道菌群紊乱进一步加剧神经免疫失调，形成恶性循环。在治疗层面，单一的生物医学或心理干预疗效有限，亟需采用跨学科综合管理策略。药物治疗需关注抗抑郁药与乳腺癌治疗药物（如他莫昔芬）之间的药物相互作用；心理干预包括认知行为疗法、正念瑜伽及虚拟现实技术等，可有效缓解抑郁症状并提高治疗依从性。此外，中医药、神经调控技术及肠道菌群调节等新兴手段亦展现出显著的干预潜力。上述发现为深入理解抑郁与乳腺癌共病的机制及临床管理提供了新的视角。

1 引言

抑郁是一种以显著且持久的心境低落、兴趣丧失及精力减退为核心特征的精神障碍，常伴随睡眠食欲改变与认知功能受损，重症患者可出现自杀观念或行为，对心理功能、社会交往及生活质量造成严重损害。世界卫生组织（WHO）数据显示全球约3.5亿人受抑郁困扰，患病率逐年上升，已成为全球疾病负担的主要贡献因素之一。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的首要原因，每年导致68万女性死亡，占全球新发癌症病例的11.7%及新发癌症相关死亡的6.9%。近年大量临床与基础研究证实抑郁与乳腺癌之间存在密切且复杂的双向关联：乳腺癌的诊断与治疗可诱发或加重抑郁症状，而抑郁本身亦是乳腺癌发生发展的独立危险因素。二者相互作用形成恶性循环，与不良临床结局密切相关。普通人群抑郁患病率为6.4%，而乳腺癌患者中该比例高达32.2%。这种共病状态会显著加重癌性疼痛与癌因性疲乏，降低整体生活质量，甚至影响生存率。鉴于高共病率及相互恶化的循环特征，传统单一学科诊疗模式难以应对此类复杂共病，心理科与肿瘤科的碎片化处理常导致对患者整体评估不足及协调治疗策略缺失，无法同时兼顾心理健康与肿瘤控制，忽视社会心理因素还可能损害治疗依从性与躯体康复。二者在病理生理层面的交互（如神经内分泌失调与免疫炎症改变）进一步凸显了单一学科视角的局限性。因此，本文从跨学科整合视角全面综述抑郁与乳腺癌的关联、潜在病理生理机制及临床管理策略，旨在深化对该共病本质的理解，并为多模式综合干预方案的开发提供新思路。

2 检索策略

文献检索主要基于PubMed与Web of Science数据库，覆盖自建库至2026年4月的文献。英文检索策略结合医学主题词（MeSH）与自由词，核心检索式为（“Depressive Disorder” OR “Depression”）AND（“Breast Neoplasms” OR “Breast Cancer”）AND（“Mechanism” OR “Pathophysiology” OR “Treatment” OR “Comorbidity”）。文献筛选流程如下：首先由两名研究者独立阅读标题与摘要，排除非临床研究及病例报告等无关文献；随后获取全文并进行审阅，聚焦于探讨抑郁与乳腺癌双向关联、神经内分泌机制、免疫炎症通路、肠脑轴及临床干预的原始研究与高质量综述；同时通过手动追溯关键文献的参考文献以补充遗漏研究；最终经去重、筛选与质量评估后纳入合格文献进行综述。

3 抑郁与乳腺癌的关联

3.1 行为学关联

抑郁特征性的持续心境低落与消极悲观状态是重要的身心健康应激源，可通过多条途径引发生理与行为改变，为乳腺疾病搭建风险桥梁：①应激相关负性情绪直接导致显著心理痛苦，增加精神障碍风险，损害心理健康；②负性情绪触发神经内分泌与免疫系统功能紊乱，伴随多种临床指标异常升高；③个体应对负性情绪时常倾向于采取吸烟、过量饮酒或不健康饮食等风险健康行为作为缓冲策略；④抑郁状态显著削弱患者主动寻求并坚持医疗照护的意愿与行为，延误早期诊断与干预。研究证实不健康生活方式在上述多条通路中发挥核心中介作用，正是通过诱导这些行为，负性情绪显著提升了乳腺癌发病率。抑郁通过心理痛苦、神经内分泌失调、不健康生活方式及回避医疗行为等多条途径增加乳腺癌发病风险，提示抑郁不仅是乳腺癌的心理并发症，更是驱动其发病的重要上游风险因素。

3.2 诊断学关联

乳腺癌确诊对患者心理冲击巨大，超过20%的患者在确诊后出现符合诊断标准的抑郁状态。尽管部分患者存在一定心理预期，但确诊的突发性仍可能超出个体应对能力，引发急性应激反应。研究显示约30%的抑郁患者出现类似创伤后应激障碍（PTSD）的症状群，包括反复体验确诊场景、回避医疗相关话题及过度警觉。换言之，乳腺癌确诊是一项重大心理应激源，其与抑郁症状的复杂关联贯穿从初次怀疑到长期生存的疾病全程。

3.3 预后关联

抑郁与乳腺癌共病通过生理、心理及行为多重途径恶化患者预后，形成自我强化的恶性循环。抑郁诱发的神经内分泌失调（如HPA轴持续激活）与免疫抑制状态（如NK细胞活性降低、促炎细胞因子升高）与乳腺疾病进展产生协同效应，此类免疫微环境改变可能增强肿瘤侵袭与转移潜能。此外，有研究表明有慢性心理应激史的乳腺癌患者不仅体重指数显著更高，HER-2过表达等侵袭性亚型的发生率也明显升高。另一项研究证实抑郁与乳腺癌患者死亡率升高独立相关，共病状态会进一步提升该风险，提示心理应激可能通过调节代谢指标与免疫微环境影响肿瘤生物学行为。在行为层面，抑郁症状（如绝望感、精力缺乏）直接损害治疗依从性，导致化疗中断、漏服药物等行为，削弱治疗效果。

4 抑郁促进乳腺癌的机制

4.1 神经内分泌失调

4.1.1 HPA轴过度激活

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是人体神经内分泌系统的核心组分，在维持应激反应、代谢、免疫功能及生物节律中发挥关键作用。在抑郁的病理生理过程中，负性情绪本身作为慢性心理应激源，导致HPA轴持续激活进而过度激活，形成恶性循环。该激活始于下丘脑室旁核神经元合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）进入垂体门脉系统，CRH作用于腺垂体刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌，最终触发肾上腺皮质产生糖皮质激素（GCs）。这种从中枢神经系统到外周的级联激活导致抑郁患者GCs水平慢性升高，成为HPA轴过度激活的标志性特征。研究表明GCs的生理效应及其负反馈调节的精确性高度依赖于其与脑内两种受体——盐皮质激素受体（MR）与糖皮质激素受体（GR）的结合。GCs对MR亲和力极高，MR主要分布于海马等边缘脑区，这些区域对记忆与情绪调节至关重要；而GR对GCs亲和力较低，广泛表达于全脑，包括下丘脑与垂体。基线状态下GCs主要与MR结合以维持HPA轴正常张力；但当应激使GCs浓度显著升高时，GR被大量激活，触发负反馈机制抑制CRH与ACTH的进一步分泌，使HPA轴活动恢复至正常水平。另有研究显示GR功能受损是HPA轴失调的核心因素，潜在机制包括GR表达下调或GR信号转导通路异常。当GR功能受损时，即使GCs水平持续升高，其在垂体、下丘脑及海马等关键脑区介导的负反馈抑制作用也会显著减弱，无法有效抑制HPA轴，导致CRH与ACTH持续过度分泌，长期刺激肾上腺皮质，维持高GC状态。这种GR介导的负反馈损伤不仅加剧HPA轴过度激活，也可能是抑郁患者认知功能障碍与情绪失调等临床表现的关键生物学基础。综上，由此产生的过量GCs成为抑郁个体病理生理改变的“触发点”，通过影响多条下游机制改变乳腺组织微环境，显著提升乳腺疾病风险。

4.1.2 下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴失调

乳腺作为经典的激素靶器官，其发育、退化及周期性变化高度依赖下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴调控的激素稳态。促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式分泌是启动整个HPO轴功能的关键“开关”。过高的糖皮质激素（GCs）浓度直接作用于下丘脑GnRH神经元，抑制其脉冲发生器活性，扰乱GnRH分泌的节律与振幅。此外，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）强力抑制GnRH释放，还可刺激下丘脑增加内源性阿片肽（如内啡肽）的生成，而内啡肽是已知的GnRH分泌强效抑制剂。即便少量GnRH到达垂体，高水平的GCs也会降低腺垂体对GnRH的敏感性，导致垂体分泌卵泡刺激素（FSH）与黄体生成素（LH）的反应减弱。这种失调通常导致两个关键后果：一是无排卵或黄体功能不足，引起孕酮分泌不足；二是出现相对或绝对雌激素优势。雌激素是乳腺上皮细胞增殖的强效促进剂，其持续过度刺激是乳腺组织增生乃至癌变的核心驱动因素。相反，孕酮的相对缺乏削弱了其拮抗雌激素驱动的增殖作用及诱导分化的功能。“雌激素优势”状态破坏了乳腺细胞增殖与凋亡的正常平衡，显著增加增生性乳腺疾病及乳腺癌的风险。

4.1.3 催乳素失调

催乳素（PRL）是由腺垂体分泌的多肽激素，促进乳腺发育与泌乳，同时也与应激抵抗及情绪调节密切相关。其分泌主要受下丘脑释放的多巴胺的紧张性抑制调控。慢性应激与抑郁可抑制下丘脑结节漏斗多巴胺能神经元活性，减少多巴胺合成与释放，从而减弱对垂体泌乳细胞的抑制性控制，导致PRL分泌增加——尽管PRL本身可对HPA轴反应性发挥抑制作用。研究利用转基因NRL-PRL模型证实，PRL可不依赖卵巢类固醇激素（雌激素/孕酮）独立增加乳腺干细胞数量，调节分化相关的转录程序，并增强干细胞活性。此外，PRL还与雌激素和孕酮协同作用，增强Wnt信号相关的干细胞功能，凸显了其在通过影响上皮层次参与乳腺发病机制中的关键作用。另有研究表明PRL可激活丝氨酸/苏氨酸激酶NEK3，在增强乳腺癌细胞迁移与侵袭中发挥重要作用。PRL还能诱导丝氨酸/苏氨酸激酶PAK1的酪氨酸磷酸化，并招募酪氨酸磷酸酶PTP-PEST使黏着斑激酶（FAK）失活，该过程增强了黏着斑周转动力学，从而驱动乳腺癌细胞的迁移与转移。

4.1.4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是抑郁相关内分泌紊乱的重要方面。HPA轴过度激活导致升高的糖皮质激素（GCs）水平干扰正常的胰岛素信号转导，显著降低外周组织（如肌肉与脂肪组织）的胰岛素敏感性，诱发胰岛素抵抗。胰岛素抵抗导致代偿性高胰岛素血症与糖代谢紊乱，这种代谢异常进一步促成脂代谢紊乱，并促进体脂重新分布，尤其导致内脏脂肪（腹部脂肪）异位堆积。需强调的是，脂肪组织（尤其是功能失调的内脏脂肪）不仅是被动的能量储存器官，更是活跃的内分泌器官，其分泌的各种脂肪因子在抑郁相关的代谢与激素失衡中发挥关键作用。脂肪组织扩增导致脂肪因子分泌谱发生不利转变，表现为瘦素水平升高，而具有有益代谢效应的脂联素分泌显著减少。研究表明瘦素作为促增殖因子，可通过激活MAPK/ERK、PI3K/Akt及JAK/STAT等信号通路，直接促进乳腺上皮细胞甚至乳腺癌细胞的增殖、生长、分化与迁移。另有研究提示脂联素发挥重要的拮抗与保护作用，通过激活AMPK与PPAR-α通路，不仅改善脂代谢与胰岛素敏感性，还可直接抑制乳腺组织内瘦素介导的促增殖信号。因此，抑郁诱导的“高瘦素/低脂联素”状态剥夺了乳腺组织重要的内在保护机制。综上，慢性HPA轴过度活跃作为起始事件，级联破坏HPO轴、催乳素分泌及胰岛素敏感性，从而建立起以糖皮质激素、雌激素及催乳素持续升高为特征的致瘤内分泌微环境。这些发现表明神经内分泌系统的整体失调是连接心理应激与乳腺致癌的核心生理桥梁。

4.2 免疫细胞抑制

免疫系统执行免疫监视功能，能够识别并清除体内异常突变细胞，维持内环境稳态，但抑郁患者整体免疫能力受到抑制，机体更易患病。T细胞是适应性免疫的核心。利用移植4T1乳腺癌细胞的小鼠模型研究发现，慢性束缚应激显著促进肿瘤生长，且应激小鼠外周血、脾脏及肿瘤浸润淋巴细胞中CD8⁺T细胞数量明显减少，提示抗肿瘤免疫反应受损。GCs主要通过GR介导的基因组效应抑制T细胞的初始活化与克隆增殖，包括下调T细胞受体（TCR）与共刺激分子（如CD28）的表达，并干扰TCR信号转导与IL-2生成。研究表明GCs可诱导不同发育阶段T细胞凋亡：中枢免疫系统中未成熟的CD4⁺CD8⁺双阳性胸腺细胞对GCs尤为敏感，外周活化的效应T细胞也易发生GCs诱导的凋亡。此外，GCs驱动CD4⁺T细胞亚群失衡，使免疫反应向Th2表型倾斜，同时抑制Th1与Th17细胞的分化及其相关细胞因子（如IFN-γ、IL-17）的分泌，从而削弱对抗肿瘤防御至关重要的细胞介导免疫。值得注意的是，GCs还与循环和/或炎症组织中调节性T细胞（Tregs）频率增加密切相关，可能通过诱导转录因子FoxP3上调介导Treg的生成与功能，进一步加剧肿瘤微环境中的免疫抑制状态。B细胞在体液免疫中发挥不可替代的作用。一项研究利用慢性束缚应激（CRS）与4T1肿瘤移植建立三阴性乳腺癌（TNBC）与抑郁共病小鼠模型，发现B细胞计数增加，CD4⁺与CD8⁺T细胞计数减少（Treg计数无统计学差异），即使在PD-L1抑制剂治疗背景下也观察到相似结果，提示抑郁肿瘤微环境中B细胞的异常扩增可能与T细胞的抑制状态相关，且不易被免疫检查点阻断逆转。另一项针对101名髋部骨折患者及43名年龄匹配健康对照者伤后6周的研究发现，38名髋部骨折患者（37%）出现抑郁症状，这些抑郁患者调节性B细胞（Bregs）频率显著降低，且Bregs产生的IL-10明显减少。这些发现提示在某些病理条件下，抑郁可能损害Bregs介导的免疫抑制功能。尽管这一点尚未在乳腺癌中得到证实，但提出了乳腺癌合并抑郁患者可能出现类似Breg功能障碍的可能性，可能影响肿瘤免疫与整体疾病进展。需注意现有多数研究基于外周血检测，且不同研究在样本量、检测方法及患者人群上存在差异，因此B细胞变化的具体机制与临床意义仍需进一步验证。自然杀伤（NK）细胞是肿瘤免疫监视的第一道防线，其细胞毒性活性依赖于穿孔素与颗粒酶等细胞毒性颗粒的合成与释放。穿孔素在靶细胞膜上形成孔道，使颗粒酶（如颗粒酶B）进入细胞激活caspase级联反应，诱导凋亡。GCs通过抑制颗粒酶A等关键细胞毒性颗粒的转录与合成，直接损害NK细胞的杀伤能力。一项利用C57BL/6小鼠模型的研究发现，地塞米松处理减少了脾脏NK细胞数量，并下调其表面激活受体（如NKG2D）的表达，而这些受体对识别肿瘤细胞上的应激诱导配体（如MICA/B）至关重要，从而损害其识别与杀伤肿瘤细胞的能力。树突状细胞（DCs）是最强的专职抗原呈递细胞，对启动T细胞特异性免疫至关重要。研究表明GCs可抑制DCs上MHC II类分子与共刺激分子（如CD86）的表达，使其处于未成熟或半成熟状态，从而无法有效呈递抗原并激活初始T细胞。其次，GCs可诱导DCs获得调节性、耐受性表型，进而促进调节性T细胞的生成，最终诱导免疫耐受。巨噬细胞在肿瘤微环境中具有双重作用。GCs可促进巨噬细胞向M2表型极化。M2巨噬细胞高表达精氨酸酶，促进组织修复与血管生成，并分泌IL-10与TGF-β等抑制性细胞因子，营造利于肿瘤生长与转移的微环境。综上，GCs协同抑制T细胞与NK细胞的杀伤功能，损害DCs的抗原呈递能力，并促进巨噬细胞向M2表型极化，共同塑造高度免疫抑制的肿瘤微环境。这种多靶点免疫抑制效应显著削弱了机体开展免疫监视与清除肿瘤细胞的能力，从而为乳腺癌的发生发展创造了有利条件。

4.3 炎性细胞因子水平失调

细胞因子是免疫细胞（如单核细胞/巨噬细胞、T细胞）及部分非免疫细胞（如内皮细胞）受刺激后产生的小分子蛋白，按功能分为促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）与抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）。生理条件下，这两类细胞因子的动态平衡是维持免疫稳态的基础。然而大量临床证据表明抑郁患者存在明确低度系统性炎症状态，特征是外周血与脑脊液中促炎细胞因子水平持续升高，导致促炎与抗炎细胞因子水平失衡。研究表明在炎症因子影响下，血脑屏障（BBB）完整性受损，允许外周炎性细胞因子易位进入中枢神经系统。另有研究指出细胞因子还可通过迷走神经传入信号等通路，或作用于缺乏完整BBB的脑区，将“疾病信号”传递至大脑，从而强烈激活小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞。小胶质细胞的持续激活是抑郁神经炎症回路的关键放大环节。活化的小胶质细胞倾向于向促炎M1表型极化，随后释放更多促炎细胞因子与神经毒性物质，形成正反馈环路加剧神经炎症。这种慢性炎症微环境在多层面破坏神经功能：首先，它通过激活吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）干扰单胺神经递质代谢，将色氨酸代谢分流至神经毒性代谢产物的生成，同时减少血清素（5-HT）的合成；其次，它损害神经可塑性，炎性细胞因子可抑制星形胶质细胞功能，导致脑源性神经营养因子（BDNF）表达下调，进而引起海马与前额叶皮层等脑区的神经元萎缩与突触连接减少；第三，它导致HPA轴功能障碍，炎症信号不仅直接刺激HPA轴引起GCs过度分泌，还可诱导糖皮质激素受体抵抗，破坏正常负反馈，使机体长期处于应激状态。过量促炎细胞因子的释放诱导大量活性氧（ROS）与活性氮（RNS）生成，直接损伤细胞DNA，甚至导致BRCA1/2基因突变，可能启动乳腺癌发生。研究表明IL-6与TNF-α等细胞因子可刺激肿瘤组织周围新生血管生成（血管生成），为肿瘤的进一步生长与转移提供关键通路。另有研究指出炎性细胞因子可影响体内雌激素代谢途径，能促进芳香化酶活性，从而增加雌激素合成。乳腺组织局部雌激素水平升高持续促进雌激素受体阳性乳腺细胞增殖，显著增加致癌风险。

4.4 色氨酸代谢通路失衡

色氨酸是必需氨基酸，是合成血清素（5-HT）与褪黑素的关键前体，在调节情绪、睡眠与昼夜节律中发挥重要作用。犬尿氨酸通路（KP）生成具有显著神经活性的代谢产物，对神经免疫平衡影响深远。这两条代谢通路的动态平衡是维持神经精神功能与免疫稳态的核心，其失调与多种精神及免疫相关疾病密切相关。慢性应激与炎症导致KP的限速酶——吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）与色氨酸2,3-双加氧酶2（TDO2）持续上调。此外，升高的促炎细胞因子（如IL-1β与IL-6）进一步增强该效应。这种代谢失衡将色氨酸从5-HT合成分流至犬尿氨酸及其下游代谢产物的生成。由此导致的5-HT缺乏是抑郁症状的核心成因。在中枢神经系统中，神经毒性代谢产物喹啉酸（QA）与神经保护性代谢产物犬尿烯酸（KYNA）的比值升高，促进兴奋性毒性与氧化应激，导致抑郁中出现的结构与功能性神经元损伤。与此同时，在外周肿瘤微环境中，犬尿氨酸及其衍生物可激活芳烃受体（AhR）。该受体调节调节性T细胞（Tregs）的分化，并直接抑制细胞毒性T细胞功能，从而营造有利于乳腺肿瘤生长与转移的免疫抑制微环境。综上，应激诱导的色氨酸代谢重编程既导致中枢神经递质（5-HT）耗竭，又促成外周免疫抑制微环境，从而将神经生化改变与肿瘤免疫逃逸紧密联系起来。这凸显了色氨酸代谢失衡是抑郁与乳腺癌共病机制中连接神经化学与免疫代谢的关键节点。

4.5 肠道菌群失调

肠脑轴是连接胃肠道与中枢神经系统的复杂双向通讯网络。来自大脑的心理应激与负性情绪信号可直接破坏肠道稳态，导致菌群失调，其特征为有益菌（如乳杆菌属、双歧杆菌属）减少，促炎菌群（如脂多糖（LPS）产生的革兰氏阴性菌）扩增，这种失衡与抑郁严重程度正相关。这些改变的微生物可通过产生神经活性物质（如血清素、GABA）并