无先兆偏头痛患者海马亚区功能连接受损：一项关于偏头痛慢性化机制的功能影像学研究

《Frontiers in Neurology》：Disrupted functional connectivity in the hippocampal subregions of patients with migraine without aura: a functional study on mechanisms underlying migraine chronification

　　

背景：尽管越来越多证据表明偏头痛患者存在海马功能异常，但既往研究忽视了海马各亚区间的功能差异且多采用静态功能连接(static functional connectivity, sFC)。目的：本研究旨在联合sFC与动态功能连接(dynamic functional connectivity, dFC)探讨海马亚区功能改变在偏头痛慢性化中的作用。方法：对52例发作性偏头痛(episodic migraine, EM)患者、22例慢性偏头痛(chronic migraine, CM)患者及67名健康对照(healthy controls, HCs)行静息态功能磁共振成像(resting-state functional MRI, rs-fMRI)扫描，选取双侧嘴侧海马(rostral hippocampus, rHipp)与尾侧海马(caudal hippocampus, cHipp)为感兴趣区(region of interest, ROI)，采用一般线性模型比较三组间海马亚区与其余脑区的sFC及dFC差异，并用Spearman偏相关分析偏头痛队列中功能连接值与临床参数的关系。结果：sFC分析中，EM与CM组左侧rHipp与左侧额内侧回眶部(left orbital part of medial frontal gyrus)的连接较HCs降低；dFC分析中，CM与EM组右侧rHipp与右侧距状沟(right calcarine)的连接较HCs增高，且CM组该dFC值低于EM组；未发现sFC、dFC值与EM及CM患者临床特征存在显著相关。结论：CM患者rHipp与额内侧回眶部及距状沟间sFC与dFC的改变可能关联情绪、认知及多感觉整合功能障碍，为偏头痛慢性化机制提供了新见解。

论文解读：无先兆偏头痛患者海马亚区功能连接受损与偏头痛慢性化机制的功能影像学研究

本研究发表于《Frontiers in Neurology》。偏头痛是全球第三大常见疾病及第二大致残性神经系统疾患，按发作频率分为发作性偏头痛（EM）与慢性偏头痛（CM）。目前偏头痛慢性化的病理生理机制尚未明确，现有证据提示特定脑区功能与结构改变可能参与其中。海马作为边缘系统关键结构，参与记忆、痛觉处理、情绪调节及应激反应，既往影像学研究已发现偏头痛患者存在海马体积缩小及神经功能异常，但多将海马视为整体结构进行分析，忽略了沿背腹轴（吻尾轴）存在功能分化的海马亚区——嘴侧海马（rostral hippocampus, rHipp）主要参与情绪与情感调节，尾侧海马（caudal hippocampus, cHipp）主要参与空间学习。此外，既往静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）研究多采用静态功能连接（static functional connectivity, sFC），难以捕捉脑区间功能连接的实时动态重组。动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC）分析可揭示不同脑状态下自发活动的动态变化，已在多种神经精神疾病中发现比传统sFC更敏感的疾病相关异常。鉴于此，研究人员假设EM与CM患者海马亚区尤其是rHipp与相关脑区的sFC及dFC存在特异性改变，且dFC异常可能与偏头痛慢性化相关，故设计并开展此项研究。

研究人员纳入141名受试者，包括52例EM患者、22例CM患者及67名健康对照（HCs），三组年龄、性别、受教育年限匹配。所有偏头痛患者经神经内科头痛专科医师依据国际头痛疾病分类第3版β版（ICHD-3 beta）确诊无先兆偏头痛，EM定义为每月头痛<15天，CM为每月头痛≥15天且至少3个月；排除左利手、有预防性用药史、其他神经精神疾患、MRI禁忌症等。采集3.0 T MRI的T₁加权结构像及rs-fMRI数据（TR=2000 ms，240 volumes）。rs-fMRI数据使用DPABI软件预处理：剔除前10个时间点、切片定时校正、头动校正（排除平移>3 mm或旋转>3°者）、空间标准化至蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）模板（3×3×3 mm³）、6 mm半高全宽高斯核平滑、去线性趋势、回归协变量及0.01–0.08 Hz带通滤波。依Brainnetome Atlas 246定义双侧rHipp与cHipp为感兴趣区（ROI）。sFC计算为ROI与各 voxel时间序列的Pearson相关并经Fisher r-to-z转换。dFC采用滑动窗法（窗长30 TR即60 s，步长1 TR，共201窗），计算每窗内ROI与全脑体素的时间相关系数并Fisher转换，取201个窗口相关系数的标准差作为dFC强度值。组间sFC及dFC图差异采用一般线性模型（GLM）分析，控制年龄、性别、教育年限，多重比较校正采用家族wise误差（family-wise error, FWE）校正（体素水平p<0.001，簇水平p<0.05），事后检验用R的emmeans包并Sidak校正。对显著差异的sFC/dFC值与临床参数（头痛频率、病程、VAS评分）做Spearman偏相关分析（控制性别、年龄、教育）。

3 Results

3.1 Demographic and clinical characteristics

三组间性别（p=0.139）、年龄（p=0.103）、受教育年限（p=0.134）无显著差异。CM组较EM组头痛频率更高（p<0.001）、病程更长（p=0.006）、VAS疼痛评分更高（p=0.034）。

3.2 Inter-group differences in sFC and dFC

sFC分析显示，左侧rHipp（rHipp.L）与左侧额内侧回眶部（left orbital part of medial frontal gyrus）的连接在三组间存在差异（F=10.702，Cohen's f²=0.157）；事后检验表明EM组（p<0.0001，Cohen's d=1.095）与CM组（p=0.0002，Cohen's d=0.935）该sFC值均显著低于HC组，EM与CM组间无显著差异。dFC分析显示，右侧rHipp（rHipp.R）与右侧距状沟（right calcarine）的连接在三组间存在差异（F=14.741，Cohen's f²=0.217）；事后检验表明EM组（p<0.0001，Cohen's d=1.238）与CM组（p=0.0280，Cohen's d=0.546）该dFC值均显著高于HC组，且CM组该dFC值显著低于EM组（p=0.0070，Cohen's d=0.696）。cHipp未检出与其他脑区显著的异常功能连接。更换滑动窗宽（20 TR、40 TR）所得结果一致。

3.3 Correlation analysis

在偏头痛患者亚组中，显著差异的sFC及dFC值与头痛频率、病程、VAS评分均无显著相关性（p>0.05）。

讨论与结论

研究发现EM与CM患者均存在左侧rHipp与眶额皮层（orbitofrontal cortex, OFC）sFC降低，OFC参与感觉整合、内脏反应调节及情绪表达，其连接减弱可能关联偏头痛患者的药物滥用倾向及慢性化风险。右侧rHipp与距状沟（初级视皮层所在区）dFC在偏头痛患者中普遍升高，可能与畏光等视觉过敏及痛觉放大有关；而CM患者该dFC较EM降低，可能反映反复慢性疼痛致中枢敏化后对其它感觉输入感知减退及视觉运动速度加工异常，提示该动态连接改变与偏头痛慢性化相关。异常改变集中于rHipp而非cHipp，符合rHipp主要参与情绪—情感调节的功能特性及偏头痛常伴情绪障碍的特点。dFC较sFC更能捕捉CM脑功能特征的时变波动。未发现功能连接值与临床量表的直接线性相关，可能受偏头痛症状异质性、横断面设计及样本量限制。研究局限性包括CM组样本较小、单中心招募、未详细记录急性期用药、滑动窗dFC的参数依赖及噪声影响、横断面设计无法推断因果。

结论（翻译）：慢性偏头痛患者嘴侧海马与额内侧回眶部及距状沟之间静态与动态功能连接的改变可能关联情绪、认知及多感觉整合功能障碍，为阐明偏头痛慢性化的神经机制提供了新视角。