综述：脊髓损伤后小胶质细胞-血管相互作用：调控机制与治疗进展

《Frontiers in Immunology》：Microglia-vascular interactions after spinal cord injury: regulatory mechanisms and therapeutic advances

　　

脊髓损伤（SCI）后的修复过程涉及神经免疫与血管系统间的复杂串扰，其中小胶质细胞-血管相互作用日益被认为是调节继发性损伤进展与神经再生的重要界面。本综述阐明了SCI后血管生成的双重作用：功能成熟的新生血管可促进血供恢复、提供神经营养支持，并为轴突再生提供导向信号；相反，结构异常且高通透性的血管会加重血-脊髓屏障（BSCB）破坏、放大炎症反应并持续局部缺氧，从而阻碍功能恢复。作为中枢神经系统（CNS）的主要驻留免疫细胞，小胶质细胞通过动态、情境依赖的功能状态——常在M1/M2框架下讨论——显著影响血管生成的启动、延伸与成熟。反之，血管损伤、屏障渗漏、缺氧相关信号及内皮来源介质可重塑小胶质细胞的激活与功能，形成双向互作网络。针对该轴的治疗策略正从单纯促进血管生成转向多模式、分阶段干预，包括调控小胶质细胞状态、外泌体介导的生物活性分子递送、功能化生物材料支架、通路导向的药物干预，以及物理康复策略的整合。这些方法已在临床前模型中显示出积极效果，包括改善血管成熟度、减轻炎症损伤及优化神经功能结局。未来研究应结合单细胞多组学、空间分辨图谱分析、活体成像与智能生物材料，阐明特定细胞亚群的时空动态，夯实临床前证据基础，并推动小胶质细胞-血管轴调控在SCI修复中的严谨转化。

1 引言

脊髓损伤是一种破坏性极大的中枢神经系统创伤，其神经功能障碍不仅源于原发性机械损伤，更由继发性损伤级联反应驱动的进行性组织破坏所致。数十年来，研究主要聚焦于神经元再生能力的固有局限，但越来越多的证据表明，SCI后的神经功能恢复同样受到局部病灶微环境动态重塑的强烈影响，尤其是神经免疫与血管系统之间的相互作用。在这一复杂的病理生理网络中，小胶质细胞-血管相互作用近年来成为核心调控枢纽，受到广泛关注。作为中枢神经系统的驻留免疫哨兵，小胶质细胞表现出高度可塑的激活状态，常为了概念清晰，沿促炎与修复相关轴进行描述，这一分类历史上采用M1/M2术语框架。这种动态极化不仅是免疫反应，更深刻影响血管生成的启动、延伸与成熟，以及BSCB完整性的恢复。同时，血管系统不仅是血液供应的被动通道，还释放代谢物、细胞因子与缺氧信号——如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）——从而建立精确的双向细胞间通讯机制。SCI后的血管生成具有复杂的双重作用，其生物学效应反映了血管质量与数量的平衡。一方面，结构完整且功能成熟的新生血管可重建局部血液循环，为轴突再生提供物理导向支架，并分泌多种神经营养因子，这些均在神经修复中发挥关键作用。另一方面，以结构异常、通透性升高及周细胞覆盖不足为特征的病理性血管网络会加重BSCB破坏、炎性细胞浸润、血管源性水肿与局部缺氧，最终与胶质瘢痕形成阻碍再生的恶性循环。在此过程中，小胶质细胞充当关键的“调节器”，其表型失衡被认为是血管生成失调与修复失败的核心机制之一。因此，调控小胶质细胞表型平衡并优化血管生成对促进SCI后神经修复至关重要。进一步解析小胶质细胞调控血管生成的机制，可为开发新型治疗策略奠定理论基础。详细探究“小胶质细胞-血管相互作用”的细胞与分子互作机制，不仅具有重要的理论价值，也为突破性治疗策略的开发提供了新框架。本综述旨在系统阐述SCI后小胶质细胞与血管系统之间的双向调控网络，并全面分析该轴在协调炎症消退、血管重塑与神经再生中的核心作用。在此基础上，综述总结了近年针对该轴的创新性治疗策略，包括小胶质细胞极化调控、外泌体及其他细胞来源载体的精准干预、功能化生物材料支架构建、关键信号通路靶向，以及联合物理疗法的多模式协同治疗。通过在时空维度上阐明“小胶质细胞-血管相互作用”，本综述试图推动SCI修复从传统单一疗法向多靶点、时序性与精准调控的现代策略转变。

2 SCI后血管生成的生物学意义与争议

血管生成被定义为通过“出芽”方式从已有血管网络形成新生血管的过程。SCI后数小时至数周内，血管生成程序被迅速激活，并在继发性损伤中发挥多重关键作用。损伤核心与周围缺血区域面临严重缺氧与能量危机，新生血管的形成是重建局部血液循环、为存活细胞提供氧气与葡萄糖等必需营养物质的直接途径，这对维持组织稳态至关重要。值得注意的是，血管生成在恢复营养供应的同时，早期血管的不成熟可能持续加重屏障破坏。此外，此过程中的BSCB破裂导致外周免疫细胞浸润与有害物质内流，加剧炎症并形成毒性微环境，因此恢复BSCB完整性可限制继发性损伤的扩散范围。这表明新生血管结构不仅具有运输功能，还参与屏障保护。与神经修复相关的新生血管，尤其是尖端细胞引导的血管出芽，可作为物理支架，再生的轴突可沿这些血管定向生长，这一现象被称为“血管共导向”。机制上，血管基底膜成分如层粘连蛋白与胶原蛋白为轴突生长提供有利基质，充当神经再生的支架。然而，在SCI修复全过程中，血管与神经反应不仅限于神经元，小胶质细胞、星形胶质细胞、周细胞与少突胶质前体细胞共同构成功能单元——神经血管单元（NVU），新生血管与这些细胞类型的相互作用已成为近期研究热点，尤其是小胶质细胞与血管之间的双向调控。

近年多项疾病模型研究进一步揭示，新生血管除传统的结构与营养支持作用外，还具有主动调控神经修复的作用。由于新生血管可调节修复微环境，它们能以时空方式精确调控免疫反应与神经前体细胞行为，从而使血管生成与神经再生更紧密地耦合。在创伤性脑损伤模型中，已鉴定出一种由M-CSF、IL-6与TGF-β诱导的新型组织修复巨噬细胞亚型，其表现出显著的促血管生成与神经保护基因表达谱，且其浸润时间与神经功能恢复一致。在SCI动物模型中，研究人员观察到血管生成活跃的区域常与轴突再生区和稀疏神经纤维髓鞘再生区共定位。通过药物（如他汀类、促红细胞生成素）或基因手段（如VEGF过表达）增强血管生成，不仅增加了损伤区的血管密度，还伴随运动功能的显著改善。反之，抑制血管生成则会加重组织损伤与功能障碍。这些发现表明血管生成与神经再生存在时空耦合关系，血管内皮细胞除提供物理支持外，还主动分泌神经营养因子、细胞因子与趋化因子以促进神经再生，这些因子可间接调控神经元存活、突触可塑性与髓鞘再生。例如，胚胎期内皮细胞分泌的层粘连蛋白相关糖蛋白netrin-1可直接引导轴突生长方向，而其他神经营养因子的分泌则支持神经元存活。这种时空耦合提示有效的血管新生可能是功能恢复的重要促成因素。临床上，动态对比增强MRI等影像学技术的进步已实现对SCI患者血管变化的活体评估。尽管大量临床前证据支持有效血管重建与神经修复的正相关，但直接临床证据仍然有限。研究发现，伤后局部血流恢复较好的患者往往神经功能结局更佳，凸显了血管重建的积极意义。新生血管不仅是神经修复的被动支持者，更是调节修复微环境与耦合血管生成与神经再生的主动参与者。深入理解血管生成在神经修复中的多方面机制，将支持创新血管靶向治疗策略的开发，并为SCI等中枢神经系统疾病的修复提供新的干预途径。

然而，并非所有新生血管均有益。SCI后的血管生成常发生失调，形成功能不成熟、结构异常的血管网络，引发一系列病理后果。例如，SCI后表达的血管内皮生长因子（VEGF）虽强烈促进血管生成，但常导致形态扭曲、管腔不规则且周细胞覆盖不足的畸形新生血管，造成血管结构紊乱。这些结构异常的血管具有高通透性，无法形成功能完善的BSCB，从而加重血管源性水肿与炎性细胞浸润。渗漏的血管成为炎性细胞持续向损伤核心浸润的通道，形成恶性循环。同时，功能异常的内皮细胞可过度表达黏附分子，进一步促进免疫细胞黏附与跨内皮迁移，诱发慢性炎症并损害组织修复。由于这些结构与功能缺陷，新生血管常出现灌注不足与无效的动静脉分流形成，因而无法缓解组织缺氧。持续的缺氧通过HIF-1α进一步上调VEGF表达，加剧异常血管生成，形成病理性正反馈环路。此外，异常血管与周围反应性星形胶质细胞可共同形成物理与化学屏障——如胶质瘢痕——阻碍神经传导。具体而言，血管相关瘢痕组织含有轴突生长抑制分子如硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs），构成轴突再生的物理与化学双重障碍。因此，在神经血管网络重建过程中，评估新生血管是否建立了有效灌注通路并尽量减少异常血管的不良影响，与关注新生血管重建本身同等重要。SCI后的血管生成是一个复杂的辩证过程，核心争议在于血管生成的质量与数量的辩证关系。单纯增加血管密度而忽视成熟度、完整性与功能性可能适得其反。当前研究已从是否促进血管生成转向如何引导血管生成走向功能成熟与正常化。理解不同细胞类型（如小胶质细胞、周细胞、星形胶质细胞）如何协作以精确构建功能性血管微环境，对于开发下一代SCI修复疗法至关重要。

3 SCI后小胶质细胞与血管重塑的双向调控

SCI后的继发性损伤级联反应是神经功能预后不良的关键驱动因素。激活的小胶质细胞并非均一群体，而是根据微环境信号表现出显著的状态异质性。为提高可读性，本综述偶尔使用传统的M1/M2术语作为操作框架，同时认识到体内SCI后的小胶质细胞状态更为复杂，可能并不严格符合二元分类。高通量测序研究进一步证实，SCI后非编码RNA表达网络发生深刻重编程，这为调控小胶质细胞激活及其与血管细胞的串扰提供了新的调控层面。历史上，对小胶质细胞和血管系统的研究轨迹相对独立，但近期研究表明，这两个系统在SCI后形成了紧密互联的互作功能单元。小胶质细胞远不止是炎症反应的被动参与者，它们是微环境的中央调控者，其激活状态直接影响血管生成效率与BSCB完整性。因此，SCI后小胶质细胞与血管系统之间的复杂关系——即小胶质细胞-血管相互作用——已成为SCI修复研究的焦点。深入探索这种互作的机制，对于确定SCI修复的新治疗途径至关重要。

3.1 小胶质细胞极化时间窗对血管出芽的抑制性调控

SCI后的病理微环境严重阻碍有益的血管生成。作为中枢神经系统免疫哨兵，小胶质细胞在损伤后经历动态极化，尤其在急性期采取特定的激活状态，这是抑制血管出芽的核心因素。损伤后早期的炎症微环境是血管重建的主要障碍。损伤后数小时至数天内，小胶质细胞迅速向M1样促炎状态极化，并通过多种机制主动抑制血管出芽并破坏现有血管网络。一方面，具有强效抗血管生成活性的细胞因子——内皮单核细胞激活多肽II（EMAP II）——在损伤后数天表达达峰，直接抑制血管内皮细胞存活与管状形成，从而阻断早期血管出芽尝试。激活的M1小胶质细胞是损伤后EMAP II的主要来源。另一方面，激活的小胶质细胞是损伤后活性氧（ROS）的主要来源。过度的氧化应激不仅直接损伤血管内皮细胞，诱导功能障碍与死亡，还通过抑制脂肪酸合酶（FASN）等关键代谢酶，破坏为血管生成提供能量与构建原料所必需的脂质代谢过程，这种代谢紊乱进一步恶化了血管出芽所需的微环境。第三，M1样小胶质细胞可持续分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子。这些细胞因子不仅直接抑制内皮细胞功能，导致BSCB通透性增加、水肿与局部循环障碍，还通过物理与化学机制共同抑制有效的血管出芽。因此，尽管小胶质细胞对组织修复至关重要，但急性期过度且失控的M1极化是血管出芽的关键障碍。综上，SCI早期小胶质细胞向M1表型极化为血管出芽创造了一个抑制性时间窗，通过释放抗血管生成因子、加剧氧化应激与维持炎症实现。针对抑制这种有害极化的免疫调节是促进脊髓血管生成与内源性修复的关键策略。研究表明，源自M2样小胶质细胞的线粒体移植可促进血管生成并抑制M1极化，从而促进功能恢复。与此同时，血管破裂导致的缺血、缺氧与血浆成分外渗是驱动小胶质细胞激活与表型极化的关键初始信号，这一互作机制为开发治疗中枢神经系统疾病与SCI的有效策略提供了有力证据。

3.2 小胶质细胞促进血管生成与修复

在复杂的SCI后微环境中，神经炎症与血管功能障碍被视为组织损伤扩大与神经再生受损的两大核心驱动因素。其中，小胶质细胞的激活与极化，以及脊髓血管系统的破坏与修复，构成了病理生理过程的核心组成部分。这些功能亚群的分子特征可能与经典M2标志物部分重叠，但其体内功能状态更为复杂。Zeng等人证明，SCI后急性期小胶质细胞耗竭虽能有效限制促炎反应的扩散，却未能促进血管生成，反而导致病变区域扩大、血管生成相关因子下调，并最终损害功能恢复，这凸显了小胶质细胞在特定时间窗内维持微环境平衡的重要性。SCI后局部稳态破坏会激活驻留小胶质细胞，使其迅速从静息的分枝状形态转变为激活的阿米巴样形态，启动增殖并成为损伤微环境中最早的应答细胞之一。多项研究表明，小胶质细胞是VEGFA分泌的主要来源。Deng等人发现锌离子可促进小胶质细胞分泌VEGFA，从而刺激内皮细胞增殖、迁移与管状形成，有效改善损伤后的缺氧微环境。Yao等人利用单细胞RNA测序发现，小胶质细胞与巨噬细胞通过SPP1与IGF信号通路特异性调控某些内皮细胞亚群，从而精确促进血管生成。除小胶质细胞外，小胶质细胞外泌体是重要的信号转导载体。Peng等人证明，小胶质细胞外泌体（MG-Exos）可激活Keap1/Nrf2/HO-1抗氧化信号通路，抑制氧化应激，保护内皮细胞存活，并增强其管状形成与迁移能力，在体外与体内实验中均显著促进血管再生与神经功能改善。综上，小胶质细胞在SCI早期被激活，并通过多种机制积极参与调控血管修复与再生，其功能包括直接分泌VEGFA等关键因子以改善缺氧微环境并促进内皮细胞功能，精确调控特定内皮细胞亚群并引导血管生成，以及通过抗氧化信号通路有效保护与增强内皮细胞的修复能力。这些发现确立了小胶质细胞在连接神经炎症与血管功能障碍中的关键作用，凸显了其作为同时干预炎症反应与促进血管重建、改善神经修复的潜在关键靶点。

3.3 小胶质细胞通过清除血管相关碎片促进血管重塑

SCI后有效的血管重塑不仅依赖于促血管生成信号的精确调控，更重要的是及时清除损伤微环境中的细胞碎片。作为中枢神经系统主要的驻留免疫细胞，小胶质细胞凭借其强大的吞噬能力，有助于为血管修复与重建创造允许性物理微环境。SCI导致的原发性血管损伤引起内皮细胞与周细胞等血管成分死亡，产生大量细胞碎片与变性基质蛋白。若这些残留物未被清除，将持续释放有害物质——损伤相关分子模式（DAMPs）。强有力的证据表明，小胶质细胞被迅速激活并迁移至血管损伤部位执行关键清除功能。早期研究表明，小胶质细胞出现在血管生成之前，并主动聚集在血管周围，其时间分布强烈提示其在血管化过程中发挥清除作用。更重要的是，这一功能不仅限于血管发生的初始阶段，还贯穿整个血管重塑过程。在损伤后期，当新生血管网络需要进一步功能细化时，小胶质细胞仍是活跃的参与者。研究发现，在血管修剪区域与发育中囊腔周围，激活的小胶质细胞/巨噬细胞高表达抗血管生成因子内皮抑素。这些发现提示，小胶质细胞/巨噬细胞谱系细胞可能通过旁分泌信号与吞噬清除无效或冗余的血管结构，参与血管重塑，从而有助于维持血管网络稳态。与小胶质细胞支持血管修复的角色一致，药物性小胶质细胞耗竭与病变区域扩大、血管重建受损及较差的功能恢复相关。然而，这些结果可能反映了小胶质细胞多种功能的综合丧失，包括营养支持、免疫调节以及潜在的碎片清除。因此，尽管吞噬活性受损可能导致血管生成微环境恶化，但其具体的因果贡献仍需进一步阐明。此外，在正常中枢神经系统中，表达单核细胞/小胶质细胞标志物的骨髓来源血管相关髓系细胞已被证明可吞噬血管成分。尽管这些发现未直接确立SCI特异性的小胶质细胞机制，但它们为髓系细胞参与血管相关清除过程提供了补充证据。综上，现有证据表明小胶质细胞与巨噬细胞谱系的吞噬活动可能对SCI后的血管重塑有重要贡献，但其细胞类型特异性作用仍需进一步明确。除经典的旁分泌信号外，清除血管相关碎片可能是维持修复允许性微环境的重要支持机制。从为血管出芽腾出空间到协助新生血管网络的精细化，这些与清除相关的功能为探索以吞噬为导向的SCI治疗策略提供了依据。

3.4 小胶质细胞维持血管完整性

SCI后，小胶质细胞通过多种机制积极参与维持血管完整性，对神经血管单元的稳定性至关重要。小胶质细胞聚集在血管周围，通过表型转化调控血管通透性与修复过程。在视网膜疾病模型中，已发现特定的小胶质细胞亚群通过血小板反应蛋白-1（Tsp-1）维持血-视网膜屏障稳定性。值得注意的是，小胶质细胞在SCI后也高表达Tsp-1，提示这种血管保护机制可能在脊髓中保守，但仍需直接功能验证。这些发现提示，在SCI背景下，小胶质细胞可能通过调控局部炎症反应、分泌血管保护因子及促进血管成熟，在维持血管结构与功能完整性中发挥关键作用，并可能为SCI后神经修复提供治疗靶点。在SCI特异性研究中，Halder与Milner发现小胶质细胞特异性聚集在渗漏的血管周围，使用PLX5622进行药物性小胶质细胞耗竭会显著加剧缺氧诱导的BSCB破坏。该研究直接证明了小胶质细胞的血管保护功能至关重要。此外，这种保护机制在老年个体中减弱，提示年龄相关的神经细胞功能障碍可能加剧血管病理改变。综上，小胶质细胞是SCI后血管完整性的关键守护者。通过特异性招募至渗漏血管并利用表型转化与分泌血管保护因子（如Tsp-1）等机制，小胶质细胞主动维持BSCB稳定性并抑制异常血管生成。直接功能证据表明，小胶质细胞缺失会显著加重血管渗漏与损伤，凸显了其不可或缺的保护功能。值得注意的是，这种保护机制似乎随衰老而下降，提示衰老可能加剧继发性血管损伤。因此，靶向增强小胶质细胞的血管稳态调控能力，可能是减轻血管功能障碍、促进SCI后神经修复的潜在治疗策略。

3.5 血管系统对小胶质细胞的调控

在SCI后的病理微环境中，血管系统作为主导信号源，释放多种特异性分子以指导小胶质细胞的激活与功能极化。这种指导性信号主要通过四个轴传递：代谢、细胞因子、蛋白水解与物理信号。来自其他中枢神经系统疾病模型的强有力证据支持这种调控模式。在病理性视网膜模型中，缺氧血管内皮细胞释放的乳酸可驱动小胶质细胞糖酵解重编程，使其极化为独特的促血管生成表型（PRAGMs）；在脑出血模型中，源自血管腔内的CCR2+单核细胞是IL-6的主要来源，其通过与小胶质细胞IL-6R结合，直接驱动其转化为具有促血管生成能力的修复表型（RAM）；在糖尿病视网膜病变中，血管微环境中的基质金属蛋白酶9（MMP-9）切割Netrin-1产生活性片段，通过UNC5B受体直接调控小胶质细胞功能，加剧血管渗漏；此外，髓系细胞中HIF-1α介导的缺氧炎症反应被证明严格依赖于上游血管内皮细胞IRE1α信号的激活。这些来自相关中枢神经系统疾病模型的研究共同表明，受损血管可能通过代谢产物、细胞因子、蛋白酶修饰与内质网应激信号等多种途径影响小胶质细胞表型与反应模式，确立了其作为上游调控枢纽的核心作用，并为通过靶向血管源性信号重塑SCI后神经免疫微环境提供了清晰的理论基础。在SCI相关研究中，BSCB破坏本身就是一种强烈的激活信号；渗漏的血管允许纤维蛋白原与凝血酶等血浆蛋白进入脊髓实质，这些蛋白是强效的小胶质细胞激活剂。血管损伤导致的局部缺血与缺氧诱导HIF-1α等转录因子表达，进而上调VEGF、趋化因子（如CCL2）等因子，持续驱动小胶质细胞/巨噬细胞的激活与招募。此外，新生血管出芽为小胶质细胞迁移与空间分布提供物理轨道，引导其汇聚至损伤核心行使功能。血管系统不仅是损伤靶标，也是主动调控枢纽，可能为SCI后小胶质细胞的激活、表型与功能提供指导性线索。因此，血管可通过渗漏的血浆蛋白（如纤维蛋白原）直接强力激活小胶质细胞，并通过多种分子途径规划其反应模式——如缺氧诱导的代谢物（如乳酸）、细胞因子（如IL-6）、蛋白酶修饰信号（如MMP-9/Netrin-1）以及内质网应激信号。同时，新生血管为小胶质细胞迁移与空间分布提供物理支架。这些来自不同中枢神经系统疾病模型的研究结果为理解血管系统如何在SCI后主动指导小胶质细胞提供了重要的概念框架与潜在的分子靶点，但这些通路在SCI微环境中的确切作用仍需进一步阐明。

4 靶向SCI后小胶质细胞-血管相互作用的治疗策略与机制

在SCI与其他中枢神经系统损伤中，小胶质细胞作为中枢神经系统驻留免疫细胞，不仅参与神经炎症反应，还在血管生成、BSCB完整性维持与神经修复中发挥关键作用。近年来，越来越多的研究聚焦于调控小胶质细胞功能状态以影响血管生成与修复，使“小胶质细胞-血管相互作用”成为新的治疗靶点。该轴强调神经免疫与血管系统在损伤修复中的协同效应，从而为开发多靶点治疗策略提供了新的理论框架。

4.1 调控小胶质细胞-血管串扰的机制靶点

理解小胶质细胞与血管通讯的细胞与分子靶点是设计有效疗法的基础。这些靶点大致可分为四类：极化状态、分泌谱、膜受体与