解开“F”因子之谜：构建代谢性衰老过程中肌肉骨骼系统与心脏相互作用的遗传-临床框架

《Cardiovascular Diabetology》：Unraveling ‘F’ factor: towards a genetic-clinical framework for the musculoskeletal-heart crosstalk in metabolic aging

　　

摘要

背景

心血管代谢疾病和肌肉骨骼退化的共同发生对健康老龄化构成了严峻挑战，然而导致这种多发病的生物学机制仍不明确。本研究旨在建立一个整合性的临床-遗传学框架，以阐明一个共同的脆弱性因素——“F”因子，该因子能够揭示心血管代谢多发病（CMM）与肌肉骨骼老化之间的系统脆弱性联系。

方法

利用前瞻性中国健康与退休纵向研究（CHARLS）队列，我们开发并验证了新的脆弱性综合指数，用于预测CMM风险，并通过SHapley加性解释（SHAP）对机器学习模型进行评估。同时，我们应用基因组结构方程建模（Genomic-SEM）整合了六种特征的全基因组关联数据——冠状动脉疾病、2型糖尿病、高血压、骨密度、脆弱性和端粒长度——以建模一个共同的潜在遗传因子（“F”因子）。随后进行了多变量全基因组关联研究（GWAS）、精细定位、转录组范围关联研究（TWAS）、基于基因的分析以及功能注释，以确定因果基因、通路和细胞类型。

结果

在临床层面，几个脆弱性综合指数显著提高了CMM风险的预测能力，最佳模型的AUC达到了0.727。在遗传学层面，我们建模了一个显著的共同潜在遗传因子（“F”因子），确定了新的风险位点，并涉及了APOE和SLC22A3等关键基因。这些基因在细胞衰老和胆固醇代谢等通路中富集，并在发育中的大脑阶段和多器官内皮细胞中表现出特定的表达模式。

结论

我们的发现为代谢老化与肌肉骨骼之间的相互作用提供了证据，并推断出“F”因子作为跨诊断状态的遗传相关因素，它将遗传易感性与代谢失调和系统功能衰退联系起来。这项工作提供了多层面的生物学特征描述，有助于早期风险检测和预防复杂的与衰老相关的并发症。

图形摘要

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