琥珀酸通过激活HIF1α/YTHDF1/YAP信号通路来促进乳腺癌的骨转移，该通路上调趋化因子CXCL5的表达并破坏骨微环境

《Apoptosis》：Succinate drives breast cancer bone metastasis by activating the HIF1α/YTHDF1/YAP signaling axis to upregulate chemokine CXCL5 and disrupt the bone microenvironment

　　

摘要

本研究旨在阐明代谢物琥珀酸如何通过上调趋化因子CXCL5来促进乳腺癌（BC）的骨转移，这一过程经由HIF1α/YTHDF1/YAP信号通路介导，最终改变骨微环境。研究使用4T1乳腺癌细胞建立了小鼠骨转移模型。通过体内成像（IVIS）和微计算机断层扫描（micro-CT）监测肿瘤进展和骨溶解现象。整合代谢组学和RNA-seq分析确定了关键的变化。所提出的信号通路通过Western blot、RT-qPCR、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）、m6A RNA免疫沉淀（MeRIP-qPCR）及荧光素酶报告基因检测进行了验证。巨噬细胞的极化情况通过流式细胞术进行分析。对骨细胞的功能影响则通过成骨细胞矿化作用和破骨细胞酒石酸抗性酸磷酸酶（TRAP）染色实验进行评估。代谢组学分析显示琥珀酸含量显著升高。琥珀酸通过其受体SUCNR1激活HIF1α，HIF1α进一步通过m6A依赖机制上调YTHDF1的表达，进而稳定YAP mRNA。YAP直接结合到CXCL5启动子上，增强其表达。体外实验中，琥珀酸诱导的CXCL5促进了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化，抑制了成骨细胞功能，并激活了破骨细胞。体内实验中，接受琥珀酸处理的小鼠表现出骨转移加剧、严重骨溶解、血清CTX-I水平升高以及OCN水平降低。琥珀酸通过激活HIF1α/YTHDF1/YAP/CXCL5通路驱动乳腺癌骨转移，从而重塑骨微环境。本研究揭示了一种新的代谢-炎症-骨微环境相互作用机制，并将CXCL5确定为潜在的治疗靶点。

图形摘要

示意图说明琥珀酸通过激活HIF1α/YTHDF1/YAP通路上调CXCL5，加速骨微环境的炎症性重塑，从而促进乳腺癌骨转移

该图像的替代文本可能是由AI生成的。

本研究旨在阐明代谢物琥珀酸如何通过上调趋化因子CXCL5来促进乳腺癌（BC）的骨转移，这一过程经由HIF1α/YTHDF1/YAP信号通路介导，最终改变骨微环境。研究使用4T1乳腺癌细胞建立了小鼠骨转移模型。通过体内成像（IVIS）和微计算机断层扫描（micro-CT）监测肿瘤进展和骨溶解现象。整合代谢组学和RNA-seq分析确定了关键的变化。所提出的信号通路通过Western blot、RT-qPCR、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）、m6A RNA免疫沉淀（MeRIP-qPCR）及荧光素酶报告基因检测进行了验证。巨噬细胞的极化情况通过流式细胞术进行分析。对骨细胞的功能影响则通过成骨细胞矿化作用和破骨细胞酒石酸抗性酸磷酸酶（TRAP）染色实验进行评估。代谢组学分析显示琥珀酸含量显著升高。琥珀酸通过其受体SUCNR1激活HIF1α，HIF1α进一步通过m6A依赖机制上调YTHDF1的表达，进而稳定YAP mRNA。YAP直接结合到CXCL5启动子上，增强其表达。体外实验中，琥珀酸诱导的CXCL5促进了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化，抑制了成骨细胞功能，并激活了破骨细胞。体内实验中，接受琥珀酸处理的小鼠表现出骨转移加剧、严重骨溶解、血清CTX-I水平升高以及OCN水平降低。琥珀酸通过激活HIF1α/YTHDF1/YAP/CXCL5通路驱动乳腺癌骨转移，从而重塑骨微环境。本研究揭示了一种新的代谢-炎症-骨微环境相互作用机制，并将CXCL5确定为潜在的治疗靶点。

图形摘要

示意图说明琥珀酸通过激活HIF1α/YTHDF1/YAP通路上调CXCL5，加速骨微环境的炎症性重塑，从而促进乳腺癌骨转移

该图像的替代文本可能是由AI生成的。