rBCG-h12的临床前评估：一种经过基因改造的卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin），其对膀胱癌和胰腺癌的杀伤活性得到了增强

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Preclinical evaluation of rBCG-h12: an engineered Bacillus Calmette-Guérin with an enhanced activity against bladder and pancreatic cancers

　　

摘要

背景

膀胱内注射卡介苗（BCG）疗法作为预防非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）复发的标准治疗方法已有四十多年的历史。尽管维持性BCG疗法能够提高中高风险NMIBC患者的无复发生存率，但其漫长的治疗周期、毒性以及有限的疗效（尤其是在原位癌情况下）促使人们需要开发更优的治疗方案。rBCG-h12是一种经过基因工程改造的重组BCG菌株，旨在增强其免疫原性。本研究评估了该菌株在激活巨噬细胞和增强抗肿瘤反应方面的作用。

方法

通过每周一次的膀胱内注射，评估了rBCG-h12在NOD/SCID和C57BL/6小鼠体内的安全性。监测了体重、生存情况、尿液中的血尿情况以及器官的组织病理学变化。使用原位NMIBC移植模型测试了其抗肿瘤效果，并通过检测巨噬细胞和T细胞标志物来分析免疫微环境的变化。此外，还在胰腺癌移植模型和K-Ras^G12D小鼠模型中通过肌肉注射进一步评估了rBCG-h12的全身抗肿瘤潜力。

结果

rBCG-h12具有良好的耐受性，未观察到死亡、体重下降、血尿或器官病变。与传统BCG相比，rBCG-h12更有效地抑制了膀胱肿瘤的生长，延长了生存期，并减轻了恶病质症状。机制上，rBCG-h12减少了CD206⁺ M2型巨噬细胞的数量，同时增加了CD4⁺TNF-α⁺效应T细胞和CD8⁺TNF-α⁺细胞毒性T细胞的比例。在胰腺癌模型中，单次肌肉注射rBCG-h12显著减少了纤维化现象，抑制了肿瘤生长，并延长了生存期，且未在肝脏、肺部和脾脏中引发病理损伤或肉芽肿形成。

结论

与BCG相比，rBCG-h12表现出更强的抗肿瘤效果和更高的安全性。通过抑制M2型巨噬细胞并促进Th1免疫反应，rBCG-h12作为下一代基于BCG的免疫疗法，在治疗膀胱癌和胰腺癌方面具有巨大潜力。