综述：脑血流作为神经系统疾病跨病种机制框架

《Discover Neuroscience》：Cerebral blood flow as a mechanistic framework across neurological disease

　　

脑血流（CBF）受损及脑血管自动调节功能障碍是阿尔茨海默病、创伤性脑损伤、癫痫、精神分裂症、缺血性卒中、脑小血管病、血管性痴呆、多发性硬化及其他神经退行性疾病等一系列神经系统疾病的共同核心特征。通过探讨神经血管功能障碍的复杂机制，包括内皮细胞损伤、血脑屏障（BBB）破坏及神经血管耦合（NVC）异常，本文阐述了这些病理改变如何驱动疾病发生、进展并影响临床结局。本综述强调当前针对此类疾病的治疗手段仍存在显著局限性且疗效不足。研究者倡导将研究方向转向聚焦于恢复脑血管稳态，提出通过治疗性调控CBF可能延缓疾病进展并改善患者预后。本文旨在为临床医师、科研人员及学生提供关于血管功能障碍与神经系统疾病交叉领域的整合性认知，以促进跨学科协作及治疗策略创新。通过综合当代研究成果，研究者期望激发转化医学研究的新路径，以开发针对脑血管相关性神经系统疾病的新型疗法。

引言

脑血流（CBF）通过神经血管耦合（NVC）与脑血管自动调节（CA）被精密调控，以维持局部灌注与大脑高代谢需求之间的精确平衡。神经血管单元（NVU）由内皮细胞、周细胞、血管平滑肌、星形胶质细胞终足、神经元及小胶质细胞构成，作为协调界面将神经活动与局部灌注需求相耦合。通过内皮-星形胶质细胞-周细胞的整合信号通路，NVU维持血脑屏障（BBB）完整性、调节脑血管张力，并依据代谢与突触活动稳定CBF。这些机制维系着认知、运动及自主功能所需的精细稳态。NVU、BBB及胶质淋巴（glymphatic）清除系统的完整性对此调控至关重要，任何环节的破坏均可引发或加剧中枢神经系统病理进程。脑血管自动调节通过四个相互作用的控制轴运作，分别为肌源性、代谢性、神经源性和NVU介导的耦合机制，各自拥有独特的刺激因素、效应器及时空尺度。肌源性反应通过压力依赖性的平滑肌收缩或舒张，在脑灌注压（CPP）波动时稳定血流。代谢性调节依据局部生化信号调整血管张力，包括二氧化碳（CO₂）、酸碱度（pH）、一氧化氮（NO）、腺苷、乳酸及内皮素-1（ET₁），从而实现氧化需求与灌注的紧密匹配。源于自主神经及脑内神经元通路的神经源性影响进一步微调区域血管张力。NVU介导的耦合则在微血管尺度上整合内皮、星形胶质细胞及周细胞信号，联合BBB与胶质淋巴系统功能，使灌注与神经活动同步。上述机制共同维持全局CBF处于生理平台期，并根据代谢需求动态重分配区域灌注。该系统功能障碍，无论是低灌注还是高灌注，均可导致缺血、梗死、脑水肿及颅内压升高等严重后果。慢性高血压及昼夜血压变异性丧失可通过血管重构与僵硬度增加损害自动调节能力，使自动调节曲线移位，进而增加脑血管病与神经退行性衰退风险。越来越多的证据表明，CBF受损是神经退行性疾病、神经外科疾病、神经精神疾病及神经系统疾病共有的病理性标志。在阿尔茨海默病中，通过动脉自旋标记磁共振成像（ASL-MRI）测得的区域性低灌注可预测认知下降，并与轻度认知障碍（MCI）向痴呆的转化相关。在创伤性脑损伤中，临界低灌注阈值（<20 mL/100 g/min）与继发性缺血性损伤及较差的长期功能结局密切相关。同样，在急性缺血性卒中中，脑血管储备降低及动态自动调节受损可独立预测梗死扩大及恢复受限。在脑震荡、小血管病及神经精神疾病中，即便是细微的CBF降低也与认知迟缓、注意力缺陷及执行功能障碍相关。这些关联凸显了CBF作为多种神经科学领域中兼具机制指示与预后价值的生物标志物地位。鉴于其广泛的临床意义，亟需将临床神经科学各领域的见解整合为统一的框架。本综述综合了CBF功能障碍在多种疾病状态下的当代研究成果，识别共有与特异的机制，并探索潜在治疗靶点。通过连接神经病学、精神病学与神经外科的视角，旨在为临床医师、科研人员及学生提供关于血管功能障碍如何与疾病进程相互作用的全面理解，以促进神经系统诊疗领域的跨学科对话与创新。

神经退行性疾病

CBF调节异常是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化及肌萎缩侧索硬化等主要神经退行性疾病的共同特征。尽管临床表现各异，这些疾病均存在CBF受损、BBB功能障碍及神经血管耦合中断。在阿尔茨海默病中，CBF降低与BBB破坏促进β-淀粉样蛋白（Aβ）蓄积；帕金森病与亨廷顿病以伴随神经退行和运动缺陷的区域性低灌注为特征；多发性硬化涉及低灌注驱动的炎症与BBB通透性增加；肌萎缩侧索硬化则表现为进行性CBF降低，累及运动与认知功能。认识到血管功能障碍在上述疾病中的作用，突显了通过恢复CBF调控与改善神经血管健康以延缓疾病进展的治疗潜力。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性痴呆类型，其特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）与tau神经原纤维缠结在脑实质内蓄积，导致记忆丧失与认知衰退。AD的双hit血管假说从机制层面描述了其复杂的多因素发病机制：hit 1对应由遗传、生活方式及血管危险因素导致的早期脑血管损伤；随后的脑血管系统、BBB及CBF功能障碍致使Aβ（即hit 2）因胶质淋巴清除受损而蓄积。最终结果是突触功能障碍、神经元损伤、神经退行性变及功能与结构连接丧失。脑血管自动调节受损是AD发展的关键促成因素，转基因小鼠模型过表达突变淀粉样前体蛋白（APP）的研究显示，APP表达增加通过内皮依赖性血管舒张功能障碍及血管收缩反应增强导致CBF降低。人类研究与此发现基本一致，研究显示AD患者总CBF较同龄非痴呆对照降低20%。这种动态交互作用为理解AD的发生提供了机制基础，其典型表现为颞叶与海马区的区域性低灌注易损模式。NVU层面的功能障碍在AD发病中起关键作用。血管平滑肌与收缩型周细胞调节血管直径与舒缩活动，而NVU其他组分维持BBB完整性。多项研究证实，MCI及早期AD患者海马、皮质及皮质下区域BBB通透性增加，同时脑脊液可溶性血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β，周细胞变性标志）水平升高。周细胞缺陷小鼠模型显示，与对照组相比，其脑氧合与神经血管耦合降低，且伴随神经元死亡增加。总体而言，NVU病理改变导致CBF减少及脑实质Aβ蓄积增加。载脂蛋白E4阳性患者存在海马与内侧颞叶BBB功能障碍及周细胞丢失，这展示了另一条通向相同结局的致病通路。神经血管耦合本身受胆碱能信号网络调控，在胆碱能神经元缺失与去神经支配的小鼠模型中已证实CBF降低，尤其在大脑皮质与海马区。人类尸检研究支持上述发现，AD患者不仅颞叶与海马区胆碱能神经元密度降低，还伴有小动脉迂曲及细丝血管增多。这些解剖学血管异常亦导致血管舒缩功能减弱与BBB功能障碍。脑淀粉样血管病（CAA）指Aβ肽沉积于柔脑膜及皮质脑动脉的中膜与外膜，在AD患者中普遍存在，导致血管顺应性降低与血管壁僵硬度增加。研究显示CAA小鼠模型对视觉刺激的血管舒张反应受损。CAA还与血管周围间隙扩大相关，阻碍胶质淋巴系统对间质液（ISF）及可溶性Aβ的白质清除，促使Aβ在血管壁内蓄积与沉积。更广泛地看，胶质淋巴系统在AD中的作用已在基因修饰模型中被证实，水通道蛋白-4（AQP4）敲除小鼠表现出Aβ清除率下降。在人类中，慢波非快速眼动（non-REM）睡眠是胶质淋巴Aβ清除的关键调节因子，通过皮质软脑膜动脉的动脉搏动驱动单向清除，并使间质Aβ浓度增加60%。值得注意的是，具有低频脑电图δ波与低去甲肾上腺素张力的non-REM睡眠状态，相较于觉醒状态与高去甲肾上腺素状态，其与CBF振荡同步，并通过颅内压B波（亦称“慢波”）增强胶质淋巴流动。除去甲肾上腺素外，多种神经递质系统关键调控神经血管耦合，并在AD中日益受到关注。谷氨酸驱动的NMDA受体激活触发星形胶质细胞内钙离子（Ca²⁺）波，引发活动依赖性血管舒张，将兴奋性突触信号与快速灌注变化相联系。γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元，包括产生NO的亚型，通过亚型特异性血管活性信号进一步调节局部灌注。多巴胺能与血清素能投射至皮质微血管，调节微血管反应性，且在AD前驱期即已受损，导致认知迟缓与区域性灌注不足。AD中胆碱能功能障碍，特别是基底前脑胆碱能神经元变性，减少了乙酰胆碱介导的血管舒张，并损害了皮质灌注调控。此外，血管活性神经肽，包括VIP/PACAP（强效血管扩张剂）与神经肽Y（强效血管收缩剂），在生理与病理条件下微调微血管反应。重要的是，在AD中，这些紊乱伴随着脑脊液去甲肾上腺素升高，反映了蓝斑代偿性过度激活，这可能降解神经血管耦合并加剧Aβ沉积。夜间收缩压非勺型甚至反勺型血压模式，以及血压昼夜节律丧失，也为AD中观察到的Aβ蓄积提供了额外解释。纵向研究显示，反勺型是老年男性发生AD的独立危险因素。非勺型血压者后扣带回皮质CBF调节受损与Aβ蓄积相关。非勺型血压影响睡眠质量，患者慢波睡眠减少、微觉醒率增高及觉醒时间延长。睡眠中断是AD的因或果尚存争议，但有假说认为此类睡眠表型可能抑制胶质淋巴系统功能，从而促进Aβ蓄积并继发神经退行性变。血管壁内引流（IPAD）是独立于胶质淋巴系统的第二条清除通路，在衰老与脑血管病中发生关键性功能失代偿。不同于依赖星形胶质细胞AQP4通道的胶质淋巴流，IPAD驱动溶质沿脑动脉基膜移动，以动脉壁搏动为主要动力来源。实验与人类研究证实，IPAD衰竭选择性促使不溶性蛋白（尤其是Aβ）在动脉壁内蓄积，形成CAA的病理基础，并导致下游神经血管功能障碍。尽管IPAD功能损害在AD发病机制中的相对贡献与病理生理学仍存争议，但动脉顺应性降低与年龄相关的细胞外基质僵硬化进一步阻碍了血管周围引流。在AD与CAA中，胶质淋巴流与IPAD的共同功能障碍很可能放大了Aβ滞留、白质损伤及认知衰退。在AD早期阶段靶向血管舒缩功能、胶质淋巴清除及IPAD通路，联合提高Aβ溶解度与分解的疗法，未来可能成为有效的治疗策略。

脑小血管病（SVD）与血管性痴呆（VD）指影响脑小动脉、微静脉及毛细血管的一组血管病理改变。SVD与脑缺血易感性增加相关，是VD发生的主要促成因素。SVD与VD具有与AD相似的病理生理机制，CAA与脑血管自动调节受损通过白质结构完整性丧失导致神经功能受损。近期一项系统评价与荟萃分析发现，夜间血压非勺型模式与白质磁共振高信号（WMH）体积增加相关，而WMH是SVD的影像学标志物。进一步研究显示，该关联预示着认知与记忆功能受损，正如AD与VD中所见。心输出量降低也可能参与SVD发病，因其与慢性脑低灌注继发的皮质下WMH体积增加相关，尤其在老年患者中。VD与AD重叠的前额顶叶及皮质下灌注缺损已被阐明。新兴证据表明，IPAD功能障碍在散发性SVD中发挥重要作用。年龄相关的动脉僵硬化与基膜增厚阻碍血管周围清除，促进Aβ（及其他蛋白）滞留并加速白质损伤，这些机制与AD和CAA共享。因此，CBF降低是SVD、VD与AD共同的致病驱动机制，促成认知衰退与结构网络失连接。治疗性调控CBF可能为改善这些密切相关疾病的预后与延缓进展提供富有前景的途径。然而，在SVD与VD中直接调控CBF仍具挑战性。现行指南强调严格的血压控制，但既能降低复发卒中风险，又不加重已处于脆弱状态的白质低灌注的最佳目标值尚不确定，尤其是在心输出量与CBF耦联随衰老与合并症恶化的情况下。针对腔隙性卒中使用西洛他唑与单硝酸异山梨酯等血管扩张剂的小型试验显示了可行性及对WMH的获益信号，但仍样本量不足，确切的结局数据仍有待揭晓。因此，迫切需要微血管特异性生物标志物，整合先进灌注成像、BBB通透性测量及内皮或周细胞损伤的循环标志物，以对患者进行分层，识别最可能从CBF靶向干预中获益的人群。

多发性硬化（MS）是一种慢性进行性自身免疫病，以中枢神经系统炎症、T细胞介导的脱髓鞘及轴突变性为特征。CBF受损被认为是大多数MS临床亚型（包括复发缓解型MS、原发进展型MS及临床孤立综合征）病理生理的核心环节。多种机制被提出以解释MS中的脑低灌注现象。有研究认为轴突变性与代谢需求降低是主要因素，但支持此主张的实验证据匮乏。另有假说指出，MS中星形胶质细胞缺乏β₂-肾上腺素能受体表达，导致能量代谢调节异常、代谢需求降低及CBF减少。但最具前景的证据来自对内皮素-1（ET₁）的研究，ET₁被认为是MS中微动脉血管收缩与CBF功能障碍的潜在介质。研究发现，MS斑块的反应性星形胶质细胞可产生ET₁，且在白质尸检标本中含量升高。在一项小规模复发缓解型MS队列中，给予ET₁拮抗剂波生坦可使CBF恢复正常水平，但在更大规模的随机对照试验（如ROCHIMS研究）中未观察到此效应。尽管如此，仍需进一步研究以确定靶向ET₁系统是否能为MS管理带来治疗益处。CBF受损亦被认为通过BBB损伤参与MS发病。证据表明，CBF受损导致的缺氧缺血可激活炎症级联反应并促进活性氧（ROS）生成，损伤BBB并增加其通透性。这使得自身反应性T细胞得以进入脑实质，破坏髓鞘，并通过髓鞘分解产物激活邻近小胶质细胞与星形胶质细胞，加剧炎症。最终形成正反馈循环，进一步加剧炎症与BBB损伤。胶质淋巴清除受损也被认为参与了MS进程，尤其在进展期。因此，低灌注不仅是MS发生的机制基础，还可能加速疾病进展。神经影像学研究支持此假说，发现CBF与MS病灶体积呈负相关，同时在复发缓解型MS患者的MS斑块及看似正常的白质中均检测到早期CBF降低。一项研究调查了基于血清的神经炎症生物标志物与神经丝轻链（轴突变性标志物），发现MS中的低灌注改变了其蛋白质组学特征，提示低灌注是管理MS神经炎症的关键。MS各种病理特征之间的复杂交互作用似乎汇聚于CBF动态性受损，表明调控CBF或为延缓MS进展、改善患者预后的可行途径。MS中受低灌注与BBB功能障碍影响最显著的脑室周围及皮质区域已被明确标示。

亨廷顿病（HD）是一种进行性神经退行性疾病，导致严重的认知功能障碍、精神后遗症及不自主运动。研究已记录到HD患者双侧基底节（尤其是尾状核与壳核）、纹状体及运动皮质存在异常区域性CBF降低，并与随后的脑实质萎缩及更严重的运动症状相关。这些CBF降低还与纹状体及皮质萎缩相关，且可能在HD基因携带者出现明显临床症状前即已存在。一项使用动脉自旋标记磁共振成像（ASL-MRI）的研究发现，HD患者在额颞叶、感觉运动区、枕叶及扣带回皮质区域，以及岛叶与前楔叶均存在显著CBF降低。岛叶与前楔叶区域与记忆及情绪处理相关，两者均在HD中受累，这为CBF降低参与HD的认知与情绪缺陷提供了进一步支持。这些解剖学紊乱还与Stroop测试表现较差相关，该测试是评估认知功能的工具。此外，双侧纹状体、扣带回及颞叶区域的低灌注与正电子发射断层扫描（PET）显示的葡萄糖代谢降低相一致，同时也与HD患者纹状体糖酵解及肌酸激酶减少相符。因此，区域性低灌注可能与代谢损害相关，并成为HD神经元功能障碍的致病机制。这些发现凸显了CBF、代谢过程与认知功能之间错综复杂的联系，表明靶向这些通路可为HD管理提供新的治疗策略。HD的特征性额纹状体及扣带回灌注缺损已通过示意图定位。

帕金森病（PD）由黑质致密部多巴胺能神经元变性及含有聚集α-突触核蛋白的路易小体形成所致，表现为僵硬、运动迟缓与静止性搓丸样震颤的典型三联征。PD患者ASL-MRI显示皮质与前楔叶区域CBF降低，且在老年患者中对精神损害与皮质萎缩的关联性更强。在非痴呆PD患者中亦观察到CBF降低，提示灌注减少可能是认知损害与神经退行性变的早期亚临床标志物。伴有抑郁的PD患者，其右侧枕叶白质与右侧扣带回皮质CBF降低，提示边缘系统低灌注可能参与PD相关抑郁的发病机制。经颅彩色多普勒超声揭示PD患者脑血管反应性受损，尤以强直少动表型为著，并与较差的功能结局及MRI上更高程度的脑白质疏松相关。PD人群还普遍存在动态脑血管自动调节、神经血管耦合及血管舒缩反应性受损，表明PD中的CBF调控异常可能影响中枢对血压与神经活动变化的反应能力。研究显示，过表达人α-突触核蛋白的转基因小鼠，伴随运动协调缺陷与嗅觉功能障碍，出现显著皮质CBF降低，支持α-突触核蛋白病在CBF缺损中的致病作用。此外，周细胞变性已被证实可导致神经血管解偶联，限制脑氧供，并可能促成PD患者的认知衰退。因此，治疗性调控CBF可能被证明对管理PD的认知损害与运动功能障碍有效。PD相关的特征性皮质与皮质下低灌注区域已通过示意图说明。

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种以上下运动神经元体征为特征且不伴感觉损害的神经退行性疾病。ALS患者在认知障碍出现前的临床前期，即已存在额顶叶皮质、皮质下灰质及白质的灌注缺损。在ALS小鼠模型中亦观察到脊髓区域血流量与葡萄糖代谢进行性降低，提示局部与全局性中枢神经系统低灌注共同促成运动缺陷。晚期伴认知障碍的ALS患者在额叶与颞叶区域表现出更显著的CBF降低，而PET研究揭示这些患者背外侧前额叶皮质（PFC）及丘脑-额叶联络通路存在功能障碍。这些发现表明，ALS中的CBF损害并不局限于运动区，很可能同时促成运动与