综述：壳聚糖与碳酸钙基支架在临床前体内模型中促进骨再生的比较功效：一项系统综述

《The Saudi Dental Journal》：Comparative efficacy of chitosan and calcium carbonate-based scaffolds for bone regeneration in preclinical in vivo models: a systematic review

　　

目的：旨在研究壳聚糖与碳酸钙（CaCO₃）基支架在临床前体内模型中促进骨再生的功效，重点关注骨体积、骨矿物密度（BMD）、组织学结果和生物力学性能。
方法：本系统综述遵循PRISMA指南。研究人员在PubMed、Web of Science、Scopus和Cochrane Library中进行了全面检索，检索了2015年3月至2025年3月发表的研究，使用的关键词包括“壳聚糖”、“碳酸钙”、“骨再生”和“支架”。符合条件的研究涉及使用壳聚糖或碳酸钙支架进行骨缺损修复的临床前体内研究。纳入的研究需要将这些支架与其他骨再生材料或空白对照组进行比较。使用SYRCLE偏倚风险工具评估研究的方法学质量。
结果：共纳入30项临床前体内研究，涉及850只动物。壳聚糖支架的新骨形成率范围为40%至85%，而碳酸钙支架的再生率为50%至70%。在支架处理组中观察到骨矿物密度（BMD）、骨体积与总体积比（BV/TV）和骨小梁厚度的显著改善。组织学结果显示成骨细胞活性、矿化和血管化增加，尤其是在壳聚糖与其他材料联合使用时。两组支架之间未发现显著的生物力学差异，但复合材料表现出改善的力学性能（p<0.05）。
结论：壳聚糖和碳酸钙基支架在临床前模型中均显示出有前景的潜力，壳聚糖报告的新骨形成率为40–85%（约19项研究），CaCO₃报告为50–70%（约11项研究）。然而，研究设计和报告质量的异质性需谨慎解释。这种变异性也凸显了标准化测试和进一步研究的必要性，以分离支架组成的独立效应。

**1 Introduction**
该部分指出创伤、疾病或手术导致的骨缺损在口腔颌面外科中是一大挑战，传统治疗如自体移植物、同种异体移植物和合成植入物存在缺点。组织工程通过可降解支架促进骨再生，壳聚糖（CS）和碳酸钙（CaCO₃）因生物相容性、骨传导性和模拟骨矿物质成分而受到关注。然而，多数体内研究包含生长因子等生物活性剂，难以评估支架独立再生潜力。本系统综述旨在比较评估壳聚糖和碳酸钙基支架在临床前体内骨缺损模型中的疗效，重点关注骨体积与总体积比（BV/TV）、骨矿物密度（BMD）、组织学结果和生物力学参数等定量证据。

**2 Materials and methods**
**2.1 Data collection**
数据收集遵循PRISMA指南，在PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus和Cochrane Library中检索2015年3月至2025年3月的研究，使用“chitosan”、“scaffold”、“animals”、“bone regenerate”等关键词。
**2.2 Eligibility criteria**
纳入标准为临床前体内研究，涉及实验动物（如小鼠、兔子等）的骨缺损模型，使用壳聚糖和/或碳酸钙（CaCO₃）基支架，并与其它支架或空白对照组比较，报告骨再生结果如新骨形成率、组织病理学结果和力学评估。排除体外研究、不涉及壳聚糖或CaCO₃支架的研究以及综述、病例报告等。
**2.3 Study selection**
通过Rayyan.ai去重后，评审人员根据标题和摘要筛选，再对全文进行评估，符合标准的纳入研究。
**2.4 Data extraction**
提取每项研究的信息，包括动物种类、品系、性别、年龄、体重、样本量、骨缺损模型（位置、大小、愈合周期）以及支架类型、组成、制备方法、对照组和结果指标（影像学、组织学和生物力学参数）。
**2.5 Quality assessment**
使用SYRCLE偏倚风险（RoB）工具评估方法学质量和偏倚风险，评估10个项目，包括选择、实施、检测、损耗、报告偏倚等。研究被分为低、高或不清楚风险。

**3 Results**
**3.1 Study selection**
通过四个数据库检索共获得5691篇文章，经过筛选最后30项研究符合标准，纳入定性分析。
**3.2 Characteristics of included studies**
30项研究主要使用小型哺乳动物，大鼠最常见（63%），其他包括兔子、小鼠、山羊、比格犬和恒河猴。颅骨缺损最常见，其次是下颌骨、股骨、胫骨、尺骨和胸骨。缺损大小从2mm到15mm不等，观察期2-12周，常见为8周。
**3.3 Risk of bias assessment**
大多数研究在随机序列生成、分配隐藏和盲法方面报告不充分，被评为“不清楚”；损耗偏倚和选择性报告偏倚风险较低，整体方法学质量多为“不清楚”。
**3.4 Outcome: chitosan and calcium carbonate scaffolds in bone regeneration**
壳聚糖（CS）支架的新骨形成率为40%-85%，碳酸钙（CaCO₃）支架为50%-70%。支架组骨矿物密度（BMD）、骨体积与总体积比（BV/TV）和骨小梁厚度显著改善。组织学显示成骨细胞活性、矿化和血管化增加，复合材料力学性能优于单一材料（p<0.05）。

**4 Discussion**
**4.1 Conceptual framework: osteoconduction, osteoinduction, and defect filling**
该框架区分骨传导（提供多孔基质促进细胞和血管生长）、骨诱导（通过生物信号如BMPs促进成骨）和缺损填充（被动占位）。骨传导支架可增加BV/TV，但需要骨诱导信号才能恢复生物力学功能。
**4.2 Direct comparison: chitosan vs calcium carbonate (analytical synthesis)**
壳聚糖支架在19项研究中新骨形成范围为40%-85%，碳酸钙（CaCO₃）支架在11项研究中为50%-70%。壳聚糖表现出更高上限和更大变异性，反映其多样配方和添加剂策略；CaCO₃提供较一致骨传导支持，通过离子交换和pH缓冲机制。
**4.3 Cell-free versus bio-enhanced scaffold systems**
无细胞/无药物支架与加入生长因子、干细胞等生物增强系统相比，后者新骨形成率更高（超过70%-85%）。因此支架“表观疗效”需分解为内在贡献和生物增强，避免将结果归因于基础材料。
**4.4 Subgroup interpretation: intrinsic vs augmented systems**
内在支架系统（无细胞/无药物）结果较中等且多变，生物增强系统结果更高。此模式表明高疗效主要源于生物增强而非支架组成，直接比较需谨慎。
**4.5 Integrative biological model: immunomodulation, ionic buffering, and osteoblast differentiation**
壳聚糖支架通过免疫调节（减少促炎细胞因子IL-6、TNF-α）并增加成骨标志物ALP、Runx2和骨钙素（OCN）来促进成骨。CaCO₃支架通过释放Ca²⁺离子和局部pH缓冲支持矿物质沉积和成骨活性。两者协同作用改善复合支架的骨再生。
**4.6 Translational relevance: defect size, load-bearing conditions, and functional recovery**
多数研究使用小动物颅骨缺损（非承重），骨结构指标高但不一定转化为功能恢复。大动物模型（如山羊、恒河猴）显示良好转化潜力，但承重缺损模型力学性能仍低于天然骨，提示需分别评估结构形成和功能能力。
**4.7 Risk of bias and implications for effect-size interpretation**
SYRCLE评估发现序列生成、分配隐藏和盲法报告不充分，可能导致效应量膨胀，尤其是小动物颅骨研究中的高骨形成率。因此，有偏倚风险的研究结果需谨慎解释，一致且报告良好的实验证据更强。
**4.8 Future perspectives: scaffold-mediated controlled delivery and small-molecule loading**
壳聚糖和碳酸钙基支架因多孔性、生物降解性和离子交换能力，适合作为药物递送平台。例如淫羊藿苷等小分子可通过调节Notch信号通路促进间充质干细胞成骨分化，未来支架设计可整合控释策略以增强转化潜力。

**5 Limitations**
支架制备、辅助生物制剂、动物种类、缺损模型和结果指标的异质性限制了定量合成。生物力学终点报告不足，分子机制不完整，方法学细节缺失增加了效应估计的不确定性。

**6 Conclusion**
现有临床前证据表明壳聚糖和碳酸钙基支架均能支持骨再生，但结果受生物增强策略影响。影像学和组织学参数提示再生活性，但完全功能生物力学恢复证据有限。需要进一步在大型动物承重模型中开展设计良好的研究，并改进方法学透明度，以增强转化信心。未来研究应优先标准化实验设计，并明确区分支架内在效应与辅助生物贡献，以实现更稳健的比较评估。