《Frontiers in Microbiology》：Gut microbiota alterations associated with anxiety and depression in inflammatory bowel disease: a systematic review of prospective cohorts and randomized trials
背景：焦虑和抑郁在炎症性肠病（IBD）患者中高度流行，并与生活质量下降和治疗依从性差密切相关。肠脑轴（gut-brain axis）已被提出作为关键机制框架，其中肠道微生物群（gut microbiota）发挥核心作用。然而，临床研究的结果仍不一致，且缺乏对证据的综合整合。目的：本系统综述旨在整合来自随机对照试验（RCTs）和前瞻性队列研究的证据，评估肠道微生物群特征、微生物群靶向干预与IBD患者焦虑和抑郁症状之间的关联。方法：研究人员在PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、EBSCOhost和Scopus中进行了系统检索。检索覆盖从数据库建库至2025年10月17日的记录。综述依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。采用描述性综合方法总结发现。研究质量使用关键评估技能项目（CASP）检查表进行评估。结果：共纳入10项研究，包括6项前瞻性队列研究和4项RCTs，涉及总计1040例IBD患者。队列研究一致显示，焦虑和抑郁症状与微生物α-多样性（α-diversity）降低、促炎类群富集及短链脂肪酸（SCFA）产生菌减少相关。这些关联在校正炎症标志物后仍然存在，且在仅分析缓解期患者时也被观察到，提示这些关联可能不能完全由疾病活动解释。来自RCTs的证据表明，微生物群靶向干预（包括益生菌和粪便微生物移植）调节了微生物组成，并降低了焦虑和抑郁评分。结合心理干预与微生物群特征分析的研究也提示了对肠道微生物组成的潜在效应，但结果仍存在异质性。结论：现有证据支持肠道微生物群失调（dysbiosis）与IBD患者焦虑和抑郁之间存在密切且可能双向的关联。微生物群靶向干预和心理治疗均可能代表管理IBD心理共病的有前景策略。未来需要大规模、标准化的纵向研究和随机对照试验来阐明方向性、检验因果假说并开发个性化干预方法。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD420251166542。
**1 引言**
炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是以反复发作的慢性肠道炎症为特征的一组疾病。全球IBD患病率持续上升，尤其在工业化和新兴地区，发病呈年轻化趋势。尽管药物和生物制剂显著改善了IBD临床结局，但患者普遍出现焦虑和抑郁症状，其发生率远超一般人群。这些心理症状不仅影响患者生活
质量和治疗依从性，还可能通过神经-微生物轴加重肠道炎症，形成恶性循环。近年来，肠脑轴（gut-brain axis）研究揭示了肠道微生物群在调节宿主情绪和神经功能中的重要作用。大量基础和临床研究表明，微生物群失调（dysbiosis）可能通过影响神经递质代谢、炎症反应和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）活动促进焦虑和抑郁样行为。IBD患者中也广泛报道了肠道微生物群组成的改变，包括微生物多样性降低和特定细菌类群富集，这些改变与疾病活动和心理症状严重程度密切相关。目前，关于肠道微生物群与IBD相关焦虑抑郁的临床研究日益增多，包括随机对照试验（RCTs）和前瞻性队列研究，干预措施涉及益生菌、益生元、粪便微生物移植（FMT）和饮食调节。然而，由于研究设计、微生物检测方法、心理评估工具和样本异质性等方面的限制，不同研究得出矛盾结论，尚缺乏系统
性定量分析。本系统综述旨在整合RCTs和前瞻性队列研究的证据，评估微生物群靶向干预、肠道微生物群特征与IBD患者焦虑和抑郁症状之间的关联。据研究人员所知，这是首项在此主题上同时整合RCTs和前瞻性队列研究证据的系统综述。通过整合临床和微生物学数据，本综述有助于阐明肠脑轴在IBD心理共病中的作用，并为个性化治疗策略、心理管理及未来研究提供证据。
**2 方法**
本系统综述依据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）声明进行，并已在PROSPERO国际系统综述注册平台注册（CRD420251166542）。研究人员对六个电子数据库（PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science、EBSCOhost和Scopus）进行了全面文献检索，检索时间从建库至2025年10月17日，仅考虑英文发表的研究。主要检索词包括“Inflammatory Bowel Diseases”、“Crohn Disease”、“Ulcerative Colitis”、“Gastrointestinal Microbiome”、“Microbiota”、“Depression”、“Anxiety”、“Mood Disorders”和“Stress, Psychological”，通过布尔逻辑运算符组合。研究纳入标准为：人类研究、队列研究或RCTs；成年IBD患者；暴露因素涉及焦虑/抑郁对肠道微生物群的影响，或肠道微生物群对焦虑/抑郁症状的影响；结局指标至少包括焦虑/抑郁发生率、进展或肠道相关生物标志物；同行评议全文。排除重复发表、无法获得全文或存在高偏倚风险的研究，以及综述、观察性研究、病例报告、致编辑的信或会议摘要。两名研究者独立筛选标题和摘要，再根据纳入/排除标准进行全文筛选，分歧通过共识解决，最终纳入10项研究。数据提取由两名研究者独立完成，提取内容包括研究信息、研究对象特征、暴露因素和结局指标。偏倚风险评估使用关键评估技能项目（CASP）检查表，分别应用于队列研究和RCTs，评估结果的有效性、性质和本地适用
性。适用
性评分以“是”回答数除以总检查问题数计算，分数越高表明研究
质量越好。数据综合方面，由于研究间存在显著的临床、方法和统计异
质性（包括研究设计、干预类型、微生物相关结局、心理结局和统计报告方式），无法进行定量荟萃分析，因此采用结构化描述性综合方法，按研究设计、微生物领域、心理结局、干预类型、统计报告和证据方向对发现进行总结，并以表格和文字形式呈现证据的一致
性和局限
性。
**3 结果**
**3.1 纳入研究概述**
共纳入10项研究，包括6项前瞻性队列研究（Scaldaferri等，2023；Humbel等，2020；Feng等，2022；Yuan等，2021；Thomann等，2022；Chen等，2021）和4项RCTs（Liu等，2025；K等，2024；Ewais等，2021；Shang等，2023），涉及1040例IBD患者（包括UC和CD）。队列研究主要考察肠道微生物群特征与焦虑和/或抑郁症状之间的关联；RCTs评估微生物群相关干预对微生物组成和心理结局的影响。研究特征如国家、IBD类型、样本量、疾病活动状态、随访时间、心理评估工具及主要微生物学发现等在表格中详述。
**3.2 队列研究结果**
**3.2.1 微生物α-多样性与心理症状**
多项队列研究显示，肠道微生物α-多样性降低与IBD患者的焦虑和抑郁症状相关。Scaldaferri等（2023）报告UC患者中焦虑/抑郁评分较高者Shannon和Chao指数降低，表明微生物丰富度和均匀度下降。Chen等（2021）观察到伴抑郁的UC患者微生物多样性显著低于不伴抑郁者。Feng等（2022）在伴心理症状的CD患者中报告了类似发现。然而，Thomann等（2022）未发现α-多样性与抑郁或疲劳之间存在显著关联，尽管微生物功能特征明显改变。
**3.2.2 与心理症状相关的微生物类群**
在伴焦虑/抑郁的IBD患者中观察到独特的微生物特征。在UC中，Scaldaferri等（2023）报告促炎和机会
性类群（包括肠杆菌科
Enterobacteriaceae、链球菌属
Streptococcus、韦荣球菌属
Veillonella、克雷伯菌属
Klebsiella和梭菌科
Clostridiaceae）丰度增加，而丁酸产生菌（如瘤胃球菌科
Ruminococcaceae和罗斯氏菌属
Roseburia）减少。Chen等（2021）在抑郁UC患者中发现变形菌门
Proteobacteria、肠杆菌科
Enterobacteriaceae和埃希菌-志贺菌属
Escherichia-Shigella增加，厚壁菌门
Firmicutes、梭菌纲
Clostridia和罗斯氏菌属
Roseburia减少。在CD中，Feng等（2022）报告瘤胃球菌属
Ruminococcus gnavus丰度与焦虑/抑郁评分正相关，并观察到有益类群（如普拉梭菌
Faecalibacterium prausnitzii）耗竭。Yuan等（2021）进一步确定了疾病特异性关联：CD中抑郁与双歧杆菌属
Bifidobacterium增加相关，UC中焦虑与脱硫弧菌属
Desulfovibrio升高相关。
**3.2.3 微生物组的功能改变**
功能分析提示心理症状与微生物代谢潜力变化相关。Thomann等（2022）报告抑郁与参与果胶降解的Odoribacter属丰度降低有关，疲劳与氨基酸代谢和戊糖磷酸途径改变相关。Feng等（2022）发现焦虑/抑郁与胆汁酸代谢紊乱相关，包括CD患者中次级胆汁酸减少和血清7-脱氢胆酸（7-DHCA）升高。Yuan等（2021）通过多组学方法显示，活动期UC患者中代谢物和免疫球蛋白特征改变与心理症状相关。
**3.2.4 独立于炎症活动的关联**
多项队列研究试图区分微生物-心理关联与肠道炎症活动的影响。Humbel等（2020）在临床缓解期IBD患者中发现，即使无活动
性疾病，心理困扰仍与肠道微生物组成（包括多样
性和分类学差异）相关，提示微生物-心理关联可能不完全归因于明显肠道炎症。Thomann等（2022）报告抑郁和疲劳相关的微生物组改变与炎症标志物不一致，仅与特定微生物类群和功能通路（如Odoribacter、Alistipes、Anaerotruncus丰度降低及碳水化合物代谢改变）相关，表明功能
性微生物组改变可能通过部分独立于常规炎症活动的机制与心理症状相关。其他研究（如Feng等，2022；Yuan等，2021）也支持这一观点，但应谨慎解读，因为研究在疾病活动定义、炎症标志物、调整模型和微生物群分析方法上存在差异。
**3.3 随机对照试验结果**
**3.3.1 益生菌干预**
Liu等（2025）在52例轻中度UC患者中进行8周RCT，比较乳酸菌（LAB）加标准治疗与标准治疗。益生菌补充显著改善焦虑和抑郁评分，并降低Mayo内镜评分。微生物分析显示α-多样性增加，厚壁菌门
Firmicutes/拟杆菌门
Bacteroidota比值升高，短链脂肪酸（SCFA）产生菌富集，致病类群减少，这些微生物变化与疾病活动度和心理结局改善相关。
**3.3.2 合并微生物评估的心理干预**
两项RCT评估了心理干预并同时进行微生物群分析。K等（2024）在49例轻中度CD患者中进行3个月认知行为正念与每日运动（COBMINDEX）干预，减少了抑郁和应激水平，改善了生活
质量。微生物分析显示Deferribacteres增加，链球菌科
Streptococcaceae、Coriobacteriaceae和毛螺菌科
Lachnospiraceae减少，基线厚壁菌门
Firmicutes丰度与心理指标相关。Ewais等（2021）在64例年轻IBD患者中评估8周正念认知疗法（MBCT），MBCT显著降低抑郁和应激，改善适应
性应对和正念。两组微生物多样性均呈非显著增加，但由于高脱落率，解释受限。
**3.3.3 粪便微生物移植（FMT）**
Shang等（2023）在136例活动期UC患者中评估9周FMT干预，与安慰剂相比，FMT显著增加微生物丰富度和多样性，焦虑和抑郁评分显著降低，女性改善更明显。微生物变化呈性别特异
性：男性中梭菌目
Clostridiales和脱硫弧菌科
Desulfovibrionaceae减少，普雷沃菌属
Prevotella、乳杆菌属
Lactobacillus和双歧杆菌属
Bifidobacterium增加；女性中埃希菌-志贺菌属
Escherichia-Shigella和脱硫弧菌科
Desulfovibrionaceae减少，紫单胞菌科
Porphyromonadaceae、普雷沃菌属
Prevotella、乳杆菌属
Lactobacillus、双歧杆菌属
Bifidobacterium、阿克曼菌属
Akkermansia和粪球菌属
Coprococcus增加。
**3.4 偏倚风险评估**
使用CASP检查表进行评估，总体上纳入研究明确了研究问题，方法学
质量可接受。队列研究的主要局限包括混杂因素调整不完善、微生物评估方法异
质、心理结局测量变化大及外部效度有限。RCTs的主要问题包括分配隐藏或盲法报告不完整、样本量小、随访时间短、生物样本脱落及结局估计精度有限。这些可能导致残留混杂、测量偏倚、实施偏倚和检测偏倚，并降低了研究间可比
性。总体判断为中等方法学
质量，应谨慎解读。
**4 讨论**
**4.1 主要发现**
通过整合前瞻性队列研究和RCTs的证据，本综述识别出一致模式：IBD患者焦虑和抑郁症状与肠道微生物群失调相关。观察
性层面，队列研究一致发现心理症状相关的微生物特征包括α-多样性降低、促炎类群富集和SCFA产生菌减少，这些关联在不同IBD亚型和人群中均存在，且在校正炎症标志物或限制于缓解期患者后持续，提示微生物-心理相互作用可能反映肠脑轴失调的一个相对独立维度。干预
性层面，RCTs表明微生物群靶向策略（如益生菌和FMT）与心理症状改善及微生物组成/功能部分恢复同步，提示肠道微生物群可能介导IBD中的心理健康调节。但效应不统一：微生物靶向治疗产生一致的微生物和心理变化，而部分心理干预显著改善心理健康却未引起重大微生物改变，提示存在多途径和部分独立通路。现有证据表明肠道微生物群改变可能不仅仅是心理共病的被动相关因素，但由于多数为观察
性或小规模干预研究，方向
性、因果关系和主导通路仍不清楚。
**4.2 机制见解**
肠脑轴是多层通信网络，连接肠道微生物群、免疫系统和中枢神经系统。在IBD相关焦虑抑郁中，现有证据最支持的机制包括：微生物多样性降低、促炎/机会
性类群富集、SCFA产生菌耗竭和胆汁酸代谢改变。免疫-炎症轴方面，多项研究在伴心理症状的IBD患者中报告促炎类群（如肠杆菌科
Enterobacteriaceae、埃希菌-志贺菌属
Escherichia-Shigella、链球菌属
Streptococcus、韦荣球菌属
Veillonella、Ruminococcus gnavus）富集，可能通过脂多糖（LPS）激活TLR4介导的NF-κB信号，促进促炎细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）释放，进而通过循环、免疫-神经通信或迷走通路影响中枢神经系统功能，促进焦虑/抑郁样症状。然而，炎症标志物与心理症状的关联在研究中不一致，提示炎症是重要贡献者而非唯一通路。微生物代谢轴方面，多项队列研究显示心理症状与SCFA产生菌（如罗斯氏菌属
Roseburia、普拉梭菌
Faecalibacterium prausnitzii、毛螺菌科
Lachnospiraceae、瘤胃球菌科
Ruminococcaceae）耗竭相关。SCFAs可通过组蛋白去乙酰化酶抑制和G蛋白偶联受体信号调节免疫细胞功能、肠道屏障完整
性、血脑屏障稳态和神经元能量代谢，为肠道失调导致心理症状提供了合理代谢通路，并可能解释为何部分患者甚至在无显著炎症活动时仍存在微生物-心理关联。胆汁酸代谢方面，Feng等发现CD伴心理障碍患者存在肠道失调和胆汁酸代谢改变（次级胆汁酸减少、血清7-DHCA升高），提示胆汁酸相关信号可能参与肠脑通信。其他通路（如色氨酸代谢、吲哚衍生物产生、迷走神经信号、HPA轴激活、小胶质细胞反应）在生物学上合理，但直接临床证据有限，应视为补充假说而非确证机制。综合来看，现有证据最强支持一个以肠道失调、促炎类群富集、SCFA产生菌耗竭和微生物代谢破坏（特别是胆汁酸改变）为中心的框架，但因果推断仍受限。
**4.3 临床意义**
尽管现有证据显示肠道微生物群改变与IBD患者焦虑/抑郁密切相关，但尚未转化为基于微生物群的临床决策。目前IBD管理仍主要聚焦于控制炎症，心理共病通常对症处理，微生物-免疫-神经生物学相互作用很少被整合到常规照护中。对于肠道炎症控制良好但持续存在心理症状的患者，非炎症调节通路可能造成持续心理负担。临床可操作方面主要包括常规识别和评估IBD患者焦虑抑郁症状，在评估总体疾病负担时考虑心理共病，并将心理或行为支持整合到多学科照护中。而基于微生物群的临床应用仍处于研究阶段，包括利用微生物群特征进行患者分层、预测心理症状或指导治疗选择；微生物群靶向干预（益生菌、益生元、SCFA补充、FMT）不应被视为常规治疗，其疗效、最佳目标人群、剂量方案、持久
性和安全性需进一步验证。从表型和机制角度看，IBD心理共病可能并非统一临床实体，而是不同主导通路的组合，例如部分患者即使炎症控制良好仍存在心理症状可能提示微生物代谢和神经调节机制贡献更大；另一些对抗炎治疗反应差且显著失调的患者中，微生物组成和代谢物特征可能起更核心作用。然而这些亚组仍属假说
性，需前瞻
性验证。未来研究应通过大规模纵向研究、标准化微生物群分析和心理评估工具、随机对照试验和多组学方法，阐明时间
性和因果
性，识别最可能从微生物靶向治疗中获益的患者亚组，并推动精准医学发展。当前临床实践应侧重于心理共病的早期识别、整合心理社会照护和优化IBD疾病控制，基于微生物群的分层和疗法应保留在研究环境中。
**4.4 优势与局限**
本综述优势包括：首次同时整合前瞻性队列研究和RCTs证据，从关联和干预角度综合评估肠道微生物群在IBD心理共病中的作用；强调了微生物-心理关联至少部分独立于炎症活动，提出超越炎症通路的微生物代谢和神经调节机制贡献，支持机制分层和靶向治疗策略发展。局限
性包括：纳入研究间存在显著异
质性（患者特征、IBD亚型、疾病活动状态、微生物群分析方法、心理评估工具、干预类型、对照定义和随访时间）；因微生物相关结局和统计报告格式差异大，无法进行荟萃分析，结论仅为结构化综合而非定量合并；仅纳入10项研究，样本量小，降低统计稳健
性和普适
性；多项研究未充分或一致控制关键混杂因素（如饮食、药物使用、生活
质量因素），可能引入残留混杂；未正式评估发表偏倚，未应用GRADE框架评估证据总体确定
性；仅纳入英文文献，可能存在语言和区域偏倚。
**5 结论**
本系统综述提示，肠道微生物群失调与IBD患者的焦虑和抑郁症状相关，且这种关联可能不能完全由炎症活动解释。现有证据支持涉及免疫-炎症、微生物代谢和神经内分泌通路的机制假说，这些通路的相对贡献可能因疾病阶段和个体而异。临床角度，这些发现提示IBD心理共病的管理可能需要超越炎症控制，结合微生物群调节和神经调节策略。然而，现有证据仍有限、异
质且主要为关联
性，因此无法确证因果或双向关系。需要进一步的大规模纵向研究、精心设计的随机对照试验和机制研究来阐明方向
性、检验因果假说并指导精准干预。
