视神经谱系疾病患者脊髓纵向萎缩及其与利妥昔单抗(Rituximab)治疗的关系

《Neurology》：Longitudinal Spinal Cord Atrophy in Patients With Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder and Its Association With Rituximab Treatment

　　

背景与目标：纵向广泛横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis, LETM)是视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的核心特征，可导致脊髓萎缩。研究人员旨在确定NMOSD患者的年度脊髓萎缩率及其影响因素。 方法：使用脊髓影像工具箱(Spinal Cord Toolbox)基于覆盖C1–C3节段的脑三维矢状位T1加权图像计算脊髓结构指标，包括横截面积(cross-sectional area, CSA)、前后径(anteroposterior diameter, AP)及左右径(right-left diameter, RL)。基于健康受试者建立常模参照并推导偏离值(Z分数)。采用线性混合效应模型估算年萎缩率。使用偏Pearson相关、多元线性回归及线性混合效应模型评估与临床指标、利妥昔单抗(rituximab)治疗及血清神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL)和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的关联。 结果：本纵向研究纳入CLUE队列72例NMOSD患者(233次MRI扫描；平均年龄40.0岁；84.7%女性)及2162名健康受试者。NMOSD患者年萎缩率为CSA ?0.27/年(95% CI ?0.35至?0.20, p<0.001)，AP ?0.23/年(95% CI ?0.33至?0.13, p<0.001)，RL ?0.14/年(95% CI ?0.20至?0.09, p<0.001)。更快的AP萎缩率与更长T2病灶长度及更多复发次数相关(r=?0.35/?0.25, p<0.05)。首发LETM至基线MRI间隔越长独立关联于更慢CSA萎缩率(β=4.62×10?5; 95% CI 0.25至9.00×10?5, p=0.043)；高龄(β=?25.17×10?5; 95% CI ?39.12至?11.22×10?5, p<0.001)及病灶长度越长(β=?55.66×10?5; 95% CI ?104.50至?6.83×10?5, p=0.029)关联于更快RL萎缩。与其他免疫抑制治疗相比，利妥昔单抗关联于更慢RL萎缩(β=0.02; 95% CI 0.01–0.05; p=0.044)。血清GFAP升高与基线/随访时CSA(r=?0.42/?0.45)、AP(r=?0.49/?0.45)、RL(r=?0.37/?0.44)加速萎缩均相关(均p<0.01)；NfL升高与随访时CSA和RL更快萎缩相关(p=0.009, p=0.031)。 讨论：NMOSD脊髓萎缩逐年进展，受疾病活动度及病程影响。利妥昔单抗关联于减缓脊髓萎缩进展。此外血清NfL和GFAP可作为潜在生物标志物。

《Neurology》刊载论文解读：视神经脊髓炎谱系疾病患者脊髓纵向萎缩及其与利妥昔单抗治疗的关系

研究背景与立项依据

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)是以水通道蛋白?4(aquaporin?4, AQP4)为靶点的自身免疫性星形细胞病，脊髓受累引起的纵向广泛横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis, LETM)是致残主因。在多发性硬化(multiple sclerosis, MS)中脊髓萎缩已被证实是神经变性的重要标志，NMOSD中虽已有脑萎缩及横断面颈髓横截面积(cross?sectional area, CSA)与复发、病灶长度相关的报道，但基于大样本常模的标准化纵向脊髓萎缩率研究仍十分有限。此外B细胞清除疗法如利妥昔单抗(rituximab, RTX)预防复发的疗效明确，但是否能延缓NMOSD脊髓结构丢失尚无充分证据；血清神经丝轻链(neurofilament light chain, NfL)与胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)反映轴突及星形细胞损伤，其与脊髓结构变化的纵向关联亦未阐明。为此研究人员依托中国CLUE前瞻性队列及大样本健康人群常模，定量描述NMOSD脊髓萎缩进程，分析临床/放射学影响因素、利妥昔单抗治疗的影响及血清NfL/GFAP与萎缩率的关联。

主要关键技术方法

研究人员回顾性联合前瞻性收集7家中心2162名健康对照(healthy controls, HCs)的3D T1加权MRI建立脊髓CSA、前后径(anteroposterior diameter, AP)、左右径(right?left diameter, RL)的GAMLSS常模(校正年龄、性别及中心效应)；前瞻性纳入北京天坛医院CLUE队列中72例临床缓解期AQP4?IgG阳性为主NMOSD患者(233次C1–C3水平3D T1 MRI，中位随访20.5个月，末次LETM后≥6个月行基线扫描)，用Spinal Cord Toolbox(v6.3)分割并测算C1–C3平均CSA、AP、RL并转换为常模Z分数；采用线性混合效应(linear mixed?effects, LME)模型估算个体及群组年度Z分数变化即年萎缩率，以交互项比较利妥昔单抗组(n=50)与其他免疫抑制治疗(immunosuppressive therapies, ISTs；霉酚酸酯/硫唑嘌呤/泼尼松，n=22)萎缩斜率差异；偏Pearson相关及多元线性回归分析临床变量(病灶长度、复发次数、病程、首发LETM至基线间隔、扩展残疾状态量表Expanded Disability Status Scale, EDSS评分等)与萎缩率关系；采用单分子阵列(Simoa)法检测基线与随访血清NfL及GFAP，分析其与萎缩率的相关性并纳入LME模型检验纵向交互作用。

研究结果

Study Population（研究人群）

经筛选排除后最终纳入72例NMOSD患者(69%接受利妥昔单抗，75% AQP4?IgG阳性，中位EDSS 2.5，中位病灶长度5个椎体节段)及2162名HCs。两组年龄、性别匹配有差异已统计校正。所有入组患者在随访期间无治疗变更及临床复发。

Annual Atrophy Rates of the Spinal Cord in Patients With NMOSD（NMOSD患者脊髓年萎缩率）

通过LME模型得出NMOSD患者脊髓结构Z分数年度下降率为CSA ?0.27/年(95% CI ?0.35~?0.20, p<0.001)，AP ?0.23/年(95% CI ?0.33~?0.13, p<0.001)，RL ?0.14/年(95% CI ?0.20~?0.09, p<0.001)；对应年度百分比体积变化率分别为CSA ?2.54%/年、AP ?1.78%/年、RL ?0.77%/年。基线Z分数与健康常模无差异，末次随访Z分数显著低于常模(均p≤0.020)，证实即便临床稳定仍存在持续进行性脊髓萎缩，且此现象仅在曾患脊髓炎及AQP4?IgG阳性亚组中被观察到。

Factors Associated With Spinal Cord Atrophy Rates in NMOSD（与脊髓萎缩率相关的因素）

偏相关分析显示：更长T2病灶长度及更多复发(总复发及LETM复发次数)与更快AP萎缩相关(r=?0.35, ?0.25, ?0.30, p<0.05)，更高基线EDSS及锥体束评分也与更快AP萎缩相关；更长首发LETM至基线MRI间隔及更长病程与更慢CSA萎缩相关(r=0.40, 0.28, p≤0.021)；更长病灶长度与更快RL萎缩相关(r=?0.30, p=0.011)，短病程及短LETM?基线间隔与更快RL萎缩相关。多变量回归确认：首发LETM至基线间隔独立关联于更慢CSA萎缩率(β=4.62×10^?5, p=0.043)；高龄(β=?25.17×10^?5, p<0.001)及更长病灶长度(β=?55.66×10^?5, p=0.029)独立关联于更快RL萎缩。AP萎缩率多因素模型中无变量保留显著性。

Association Between Rituximab and Spinal Cord Atrophy（利妥昔单抗与脊髓萎缩的关联）

LME模型中时间×治疗组交互作用显示，利妥昔单抗组右?左径(RL)Z分数随时间下降斜率显著缓于其他IST组(β=0.02, 95% CI 0.01–0.05, p=0.044)，提示利妥昔单抗关联于更慢RL维度萎缩；CSA萎缩率组间差异呈边缘趋势(β=0.02, p=0.149)，AP无显著差异(p=0.587)。

Associations Between Serum NfL, GFAP, and Spinal Cord Atrophy（血清NfL、GFAP与脊髓萎缩的关联）

基线和随访血清GFAP升高均与CSA、AP、RL更快萎缩率相关(基线r=?0.42/?0.49/?0.37；随访r=?0.45/?0.45/?0.44，均p<0.01)。基线NfL升高与更快CSA萎缩相关(r=?0.34, p=0.004)；随访NfL升高与更快CSA及RL萎缩相关(r=?0.31, p=0.009；r=?0.26, p=0.031)。LME模型显示纵向NfL与GFAP水平与随访期间CSA/AP/RL Z分数变化存在显著交互(均p<0.05或p=0.052)，支持二者作为亚急性星形细胞及轴索损伤的补充生物标志物。

讨论与结论翻译

本纵向研究显示，NMOSD患者脊髓萎缩逐年进展(即使无临床复发)，萎缩率受基线病灶长度、复发活动度及病程影响——急性期炎症驱动早期较快的结构丢失，随病程延长炎症消退后萎缩速率相对放缓。利妥昔单抗(B细胞清除疗法)与脊髓横向(RL)萎缩减慢相关，提示其在预防复发之外可能具保留脊髓横截面结构的潜在获益。血清GFAP(反映星形细胞损伤)及NfL(反映轴突损伤)水平升高与更快脊髓萎缩相关，支持其作为NMOSD持续脊髓神经退变监测的辅助生物标志物。综上，NMOSD脊髓萎缩具持续性，利妥昔单抗可能减轻结构性丢失进程，整合血清NfL/GFAP与影像萎缩指标有助于个体化监测并指导早期靶向治疗策略。