《Frontiers in Aging Neuroscience》：APOE4 accelerates menopause-associated brain metabolic shift and disrupts bioenergetic adaptation
编辑推荐：
简介：葡萄糖和脂质代谢紊乱会导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），且往往在临床症状出现之前发生。由于与更年期相关的雌激素下降会损害线粒体功能和葡萄糖代谢，女性患AD的风险增加。APOE4等位基因是晚发型AD最强的遗传风险因素，进一
简介：葡萄糖和脂质代谢紊乱会导致阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），且往往在临床症状出现之前发生。由于与更年期相关的雌激素下降会损害线粒体功能和葡萄糖代谢，女性患AD的风险增加。APOE4等位基因是晚发型AD最强的遗传风险因素，进一步加剧了女性的AD风险。方法：为了研究APOE基因型对更年期代谢过渡的影响，研究人员在从围绝经期到绝经后的时间和内分泌阶段，对具有人源化女性APOE3/3、APOE3/4和APOE4/4的小鼠进行了脑代谢组学和脂质组学分析。结果：APOE3/3小鼠表现出代谢系统的动态调节，以支持绝经后大脑的生物能量需求。相比之下，APOE3/4和APOE4/4小鼠表现出加速且受损的代谢适应，导致绝经后氨基酸耗尽、三羧酸（tricarboxylic acid, TCA）循环中间体减少、脂质积累以及大脑脂质组成受损。单个APOE4等位基因足以损害代谢适应，而APOE4纯合子导致了更严重的缺陷。讨论：这些分析的结果表明，APOE4加速了与更年期相关的代谢下降并损害了生物能量适应，为APOE4阳性女性AD易感性增加和发病较早提供了机制基础。
本研究首先介绍了研究背景，指出女性性别、年龄和载脂蛋白E4（Apolipoprotein E4, APOE4）基因型是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）最大的风险因素。女性占AD病例的三分之二，其易感性与更年期过渡有关。在此期间，大脑葡萄糖代谢和线粒体功能下降、白质脂质分解代谢增加以及神经炎症升高，导致AD风险增加。APOE4携带者，特别是女性，相对于男性表现出更早的症状发作和加速的认知衰退。研究人员此前发现APOE4与女性绝经年龄较早有关，且早期绝经的APOE4女性AD风险最高。机制上，研究人员利用符合人类Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW)标准的人源化APOE围绝经期（Perimenopausal, PAM）小鼠模型，证实APOE4携带者在更年期过渡期间未能进行代谢重编程以维持大脑生物能量需求。鉴于维持代谢稳态对大脑功能至关重要，且代谢失调在AD发病机制中起关键作用，本研究旨在调查APOE4对绝经各阶段大脑代谢过渡的影响，以阐明APOE4绝经后女性AD风险增加的潜在机制通路。
研究人员开展了以下主要研究：利用符合STRAW标准的人源化APOE PAM小鼠模型（包括APOE3/3、APOE3/4和APOE4/4雌性小鼠），根据阴道细胞学监测将其分为定期发情（Regular cycling）、不规则发情（Irregular cycling）和无发情（Acyclic）的内分泌衰老组，并在6个月（年轻）、9个月（早期围绝经期过渡）和15个月（晚期围绝经期过渡）三个时间点采集脑组织。随后，使用Metabolon Global Discovery和Complex Lipid Platform进行全脑代谢组学和脂质组学分析，通过主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）、热图、通路富集分析（Metabolite Set Enrichment Analysis, MSEA）和皮尔逊相关性分析，比较不同基因型和内分泌阶段的大脑代谢特征变化。
研究结果部分：
**3.1 APOE4影响随时间和内分泌衰老的大脑代谢轨迹**
全脑代谢物谱显示，APOE3/3雌性大脑在更年期过渡期间经历了动态代谢变化，而APOE4携带者（APOE3/4和APOE4/4）表现出加速的代谢转变。APOE3/4和APOE4/4小鼠表现出类似的全球代谢衰老轨迹，表明单个APOE4等位基因足以驱动这些变化，且两者均显示出比APOE3/3小鼠更快的代谢衰老证据。
**3.2 氨基酸代谢**
在APOE3/3雌性中，大脑氨基酸和γ-谷氨酰氨基酸水平整体稳定。相比之下，APOE3/4和APOE4/4小鼠在围绝经期早期经历氨基酸代谢通路的显著上调，随后在绝经后出现显著下降和耗尽。这表明APOE4等位基因（单拷贝或双拷贝）与更年期相关的早期氨基酸代谢上调及随后的绝经后耗尽有关。
**3.3 糖酵解和脂肪酸代谢**
APOE3/3大脑在绝经后表现出葡萄糖代谢降低伴随脂肪酸氧化增加，作为替代能量来源。然而，APOE4等位基因的存在显著改变了这一轨迹。APOE4携带者保留了糖酵解代谢但扰乱了脂质代谢调节。APOE4/4大脑在绝经后显示出明显的甘油三酯（Triacylglycerol, TAG）积累，长链脂肪酸（Long-chain fatty acid, LCFA）积累与酰基肉碱（Acylcarnitine）反应之间存在时间不匹配，指示脂肪酸代谢失调和脂质适应能力降低。
**3.4 能量代谢**
APOE3/3绝经后大脑中TCA循环代谢物有增加趋势，表明线粒体重编程。相反，APOE3/4和APOE4/4绝经后大脑中未检测到TCA循环代谢物的增加，反而减少。乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）与葡萄糖、酰基肉碱和生糖氨基酸的正相关关系在APOE3/4中减弱，而在APOE4/4中与生糖和生酮氨基酸相关。APOE4/4大脑中酰基肉碱和TAG的显著积累而未伴随TCA循环代谢物增加，表明β-氧化调节受损，线粒体能量生产在绝经后APOE4大脑中降低。
**3.5 胆固醇代谢**
在9个月不规则发情组，APOE4/4小鼠表现出胆固醇硫酸盐、7-羟基胆固醇等胆固醇代谢物以及总胆固醇酯（Cholesteryl ester, CE）水平的升高，表明在早期围绝经期过渡期间，APOE4携带者（尤其是APOE4/4）的大脑胆固醇代谢增强。
**3.6 大脑脂质组成**
APOE3/3雌性在大脑脂质物种上表现出动态变化。相比之下，APOE4携带者的大脑脂质组成发生转变，中性复合脂质比例较高，磷脂比例较低。APOE4/4大脑在绝经后显示出神经酰胺（Ceramide）水平升高和磷脂酰胆碱（Phosphatidylcholine, PC）水平降低，提示膜完整性受损。
讨论部分总结了APOE4加剧了更年期相关的代谢转变，使其向促AD表型发展。APOE3/3大脑能够通过动态代谢shift（如增加脂质利用和TCA循环通量）来适应雌激素丧失。然而，APOE4携带者未能进行这种适应性转录重编程，导致氨基酸耗尽、TCA循环中间体减少和脂质积累。这种代谢失调不仅损害生物能量功能和膜完整性，还促进神经炎症，从而为APOE4阳性女性AD易感性增加和发病较早提供了机制基础。
论文结论：APOE4通过加速更年期相关的代谢下降并损害生物能量适应，加剧了大脑代谢向促AD表型的转变，从而增加了携带APOE4的女性患AD的易感性并导致发病年龄提前。具体机制包括：1）绝经后氨基酸耗尽；2）TCA循环中间体减少，线粒体能量生产受损；3）脂质代谢失调，导致脂质积累、膜完整性受损及神经炎症风险增加。这些发现为理解APOE4阳性女性的AD风险提供了机制依据，并指出了潜在的治疗靶点。
