《Catalysis Science & Technology》：Turning an intrinsically inefficient reaction efficient: homogeneously catalyzed continuous-flow amination of alcohols with ammonia
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伯胺是药物、农用化学品和聚合物中的关键中间体，从易得的醇和氨中高效合成伯胺是高度期望的，特别是因为水是唯一的副产物。然而，由活性中间体浓度低导致的反应速率降低以及不希望的仲胺和叔胺生成常常阻碍对目标产物的选择性获取。在此，研究人员证明了一种通常被认为固有低效且
伯胺是药物、农用化学品和聚合物中的关键中间体，从易得的醇和氨中高效合成伯胺是高度期望的，特别是因为水是唯一的副产物。然而，由活性中间体浓度低导致的反应速率降低以及不希望的仲胺和叔胺生成常常阻碍对目标产物的选择性获取。在此，研究人员证明了一种通常被认为固有低效且需要高催化剂负载量的转化可以通过替代过程设计变得高效。通过将反应转移到连续毛细管流动反应器中，使用均相Ru催化剂在仅1.2 mol%负载量下，于280 °C和70 bar条件下性能得到显著提升。优化和底物范围聚焦于制药感兴趣的结构基元，在23.3分钟内实现了超过99%的转化率和高达98%的选择性。30小时的稳定连续运行证实了该方法的稳健性，包括在不中断生产的情况下成功切换底物，展示了操作灵活性。此外，可靠的结晶实现了易产物分离，纯度高至超过95%，并展示了催化剂的可回收性，为进一步的过程强化提供了基础。
以下是根据论文内容撰写的1500汉字左右的解读文章：
**研究背景与问题**
伯胺（Primary amines）在制药、农用化学品和聚合物领域是至关重要的中间体。传统合成方法如Hofmann烷基化反应会生成大量副产物盐，而Gabriel合成虽选择性高但产生化学计量的废物。工业上多采用多相催化醇胺化，但产物混合物中伯、仲、叔胺并存，需高能耗精馏分离。均相催化通过借氢机制（Borrowing Hydrogen Mechanism）提供了一种高选择性的替代路径，但存在两个固有瓶颈：一是反应速率受限于反应中间体（醛和亚胺）及催化剂氢化物物种的低浓度；二是伯胺的强亲核性易导致过度烷基化生成仲胺和叔胺。现有均相催化合成伯胺的反应时间通常超过12小时，经济放大不具吸引力。高温（≥200 °C）可显著加速反应，但常规间歇釜设备难以安全处理氨气，尤其在实验室条件下。微反应器与毛细管流动系统为解决高温操作提供了可能，但迄今为止均相催化连续流合成伯胺尚未见报道。研究人员旨在开发一种在连续毛细管流动条件下克服借氢机制动力学限制、同时保持高选择性的高效伯胺合成方法，并聚焦于制药相关的结构基元。
**研究内容与结论**
研究人员将反应从间歇操作转移至连续毛细管流动反应器，采用商业可得的催化剂前体HRuCl(CO)(PPh?)?与xantphos配体组成的均相催化体系，在280 °C和70 bar条件下，仅需1.2 mol%催化剂负载量即可在23.3分钟内实现超过99%转化率和高达98%选择性。通过设计实验（Design of Experiments, DoE）系统优化了底物浓度、氨醇比和停留时间等参数，获得了最优空间-时间产率（Space-Time Yield, STY）为59 mg mL?1 h?1，周转频率（Turnover Frequency, TOF）达210 h?1，相比间歇过程提升约15倍。底物拓展涵盖苄基醇、含氟苄基醇、杂环醇、脂肪醇及二元醇等8个示例，均取得良好至优异的结果（转化率79%–>99%，选择性40%–98%）。30小时长期实验证实系统稳定性：前24小时转化苄醇（1a）得苄胺（2a），产率78%±2%、选择性84%±2%；随后切换底物为酪醇（1i）后，在约5倍停留时间内成功转为酪胺（2i），产率和选择性均达93%±2%，展示了生产灵活性和连续操作能力。催化剂稳定性实验显示，反应过程中钌含量初始的67%仍保持溶解，且回收的催化剂溶液在补充底物后仍能以77%转化率和75%选择性运行，证实了Ru/xantphos体系在280 °C高温下的部分活性保持。该论文发表在《Catalysis Science》。
**关键技术方法**
研究人员采用的关键技术方法包括：连续毛细管流动反应系统（不锈钢毛细管，内径0.75 mm），通过T型接头混合醇/催化剂溶液与液态氨，使用背压调节器维持恒压，并以控温水浴淬灭反应；使用设计实验（DoE）方法（Modde?软件，中心复合面心设计）系统优化底物浓度、氨醇比和停留时间；通过气相色谱-火焰离子化检测器（GC-FID）分析产物组成；通过结晶法回收伯胺（利用氨基甲酸铵物种的热分解）；采用电感耦合等离子体（ICP）分析监测催化剂中钌和磷含量。无样本队列来源。
**研究结果**
- **反应器设置与优化**：以苄醇（1a）为模型底物，在280 °C、停留时间33分钟下获得96%转化率和80%苄胺产率（选择性84%）。通过DoE优化，发现高氨醇比（低至13.5:1即可）和适中停留时间可平衡效率与生产力。最优条件下（底物浓度274 mmol L?1，氨醇比18.3:1，停留时间23.3 min）获得96%转化率、79%产率、STY 59 mg mL?1 h?1、TOF 210 h?1。相比间歇过程，STY提升约15倍。
- **底物范围**：氟代苄醇（1b-1d）给出94%–97%选择性，但2,4-二氟苄醇因xantphos沉淀导致堵塞。环丙基甲醇（1e）因热分解未得产物。四氢吡喃-4-甲醇（1f）和辛醇（1g）分别以97%转化率+97%选择性和97%转化率+92%选择性获得成功。1,6-己二醇（1h）生成1,6-己二胺选择性仅40%，主要副产物为环状仲胺氮杂环庚烷。酪醇（1i）表现最佳，转化率>99%、选择性98%。产物通过结晶法分离，纯度>95%（多数>99%），催化剂浸出<1%（1,6-己二胺除外）。
- **长期性能**：30小时连续运行显示稳定：苄胺产率78%±2%、选择性84%±2%；底物切换后酪胺产率和选择性均达93%±2%。Bodenstein数32表明接近平推流流动。停留时间分布偏差仅2.6%。
- **催化剂稳定性与可重用性**：运行过程中钌保留率67%、磷97%，无钌黑沉积。回收的催化剂在补充底物后仍以77%转化率和75%选择性运行，证实部分活性保持。
**讨论与结论**
讨论部分指出，连续毛细管流动系统通过消除气液相界面、增强传热传质，显著提升了氨的可用性和反应速率，从而克服了借氢机制中中间体浓度低的固有缺陷。高选择性（尤其在低氨醇比下）归因于快速反应和产物即时带离，抑制了过度烷基化。底物范围显示方法对苄基、杂环和脂肪醇均适用，但热敏感底物和二元醇的分子内环化限制了性能。结论部分翻译如下：
通过成功转移至连续毛细管流动系统，伯胺合成的固有低效醇氨胺化反应的合成性能得到大幅提升。与常用间歇操作相比，通过设计实验优化，研究人员的性能提升至STY 59 mg mL?1 h?1和TOF 210 h?1的15倍。聚焦于制药相关结构基元，该方法展示广泛适用性，在8个示例中转化了苄基、杂环和脂肪醇，转化率高达99%、选择性高达98%。此外，包括在连续生产中集成底物切换的30小时长期操作成功证实了系统的稳健性和操作灵活性。在稳态条件下，苄醇（1a）以78%±2%产率和84%±2%选择性转化为苄胺（2a），而酪醇（1i）的转化分别获得酪胺（2i）平均产率和选择性93%±2%。此外，催化剂复用实验验证了Ru/xantphos体系在溶液中的持续活性，以77%转化率和75%选择性运行，这对在280 °C高温条件下应用的均相催化剂而言是值得注意的。总体而言，这些结果建立了一个实用且高效的连续伯胺合成方案，并为未来面向催化剂回收和可持续连续制造高价值胺中间体的研究提供了基础。
