地中海饮食依从性和膳食脂肪摄入与肺癌结局的关系：一项前瞻性队列研究

《Food & Function》：Mediterranean diet adherence and dietary fat intake in relation to lung cancer outcomes: a prospective cohort study

　　

背景：肺癌仍然是全球最常诊断的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。尽管膳食因素越来越多地被涉及其发生发展，但地中海饮食（Mediterranean diet, MED）和特定脂肪亚型的证据仍然有限。目的：探讨MED依从性和膳食脂肪摄入与肺癌发病率、死亡率和生存率之间的关联。方法：研究人员纳入了来自英国生物银行（UK Biobank）的191?139名无癌参与者。使用经过验证的牛津WebQ 24小时膳食问卷测量膳食摄入。MED依从性通过替代性地中海饮食（Alternate Mediterranean diet, AMED）评分评估。总膳食脂肪和脂肪亚型摄入量计算为总能量摄入的百分比。使用校正后的Cox回归分析膳食因素与肺癌结局之间的关联。结果：经过全面校正后，较高的MED依从性与较低的肺癌风险（风险比^{Q4 vs. Q1}: 0.66；95%置信区间: 0.58–0.77）和较低的肺癌特异性死亡率（HR^{Q4 vs. Q1}: 0.61；95% CI: 0.50–0.74）相关。较高的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）摄入与较低的肺癌风险（HR^{Q4 vs. Q1}: 0.82；95% CI: 0.71–0.95）和死亡率（HR^{Q4 vs. Q1}: 0.77；95% CI: 0.63–0.94）相关，而较高的饱和脂肪酸（saturated fatty acids, SFAs）摄入与增加的肺癌风险（HR^{Q4 vs. Q1}: 1.25；95% CI: 1.09–1.45）和死亡率（HR^{Q4 vs. Q1}: 1.23；95% CI: 1.01–1.49）相关。在等热量替代分析中，用PUFAs替代1%来自SFAs的能量与肺癌发病率和死亡率分别降低9%和10%相关。在发生肺癌的参与者中，诊断前具有高AMED评分和高PUFAs摄入的个体与低AMED评分和低PUFAs摄入的个体相比，诊断后生存率更好（HR = 0.77；95% CI: 0.61–0.96）。结论：依从MED和较高PUFAs摄入与较低的肺癌风险和降低的肺癌特异性死亡率独立相关。较高的MED依从性与较高的PUFAs摄入相结合可能为肺癌诊断后生存提供额外益处。这些发现表明饮食调整可能在肺癌的发生和进展中发挥作用。需要进一步的研究来阐明机制通路并为制定膳食建议提供依据。

**论文解读文章**

肺癌是全球最常见恶性肿瘤，2022年新增约250万例，五年生存率在多数地区低于20%。吸烟虽为主要风险因素，但可改变的生活方式因素（尤其是饮食）对肺癌发病率、死亡率及诊断后生存的影响日益受到关注。然而，地中海饮食（Mediterranean diet, MED）依从性及膳食脂肪亚型与肺癌结局的关联证据仍有限。地中海饮食以蔬菜、豆类、水果、全谷物、坚果和鱼类高摄入，乳制品和葡萄酒适量，红肉、加工肉及饱和脂肪低摄入为特征，其保护作用归因于抗炎、抗氧化、调节脂代谢及潜在影响肿瘤微环境。膳食脂肪作为主要宏量营养素，可通过全身炎症、代谢调节、膜结构改变及细胞内信号传导影响癌症发展。为此，研究人员基于英国生物银行（UK Biobank）前瞻性队列，系统评估了MED依从性和膳食脂肪摄入与肺癌发病率、死亡率及诊断后生存的关联，并进一步探讨高MED依从性与高多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）摄入的联合效应。该研究发表在《Food》杂志。

**主要关键技术与方法**
本研究采用前瞻性队列设计，数据来源为UK Biobank（2006–2010年招募，含191?139名基线无癌参与者）。膳食摄入通过经过验证的牛津WebQ 24小时膳食问卷评估，计算多次评估的平均值以减少个体内变异。MED依从性采用替代性地中海饮食（Alternate Mediterranean diet, AMED）评分（0–9分）量化，根据九种食物组（蔬菜、水果、豆类、鱼类、全谷物、坚果、单不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸比值、红肉及加工肉、酒精）的性别特异性中位数进行赋值。总膳食脂肪及脂肪酸亚型（饱和脂肪酸SFAs、PUFAs、单不饱和脂肪酸MUFAs、反式脂肪酸TFAs）以总能量百分比计算。结局（肺癌发病、死亡、诊断后生存）通过医院住院记录、癌症登记及死亡登记确定。统计分析采用Cox比例风险模型，校正年龄、性别、总能量、种族、Townsend剥夺指数、教育水平、吸烟、饮酒、体力活动、体重指数及肺癌家族史等混杂因素，并运用限制性立方样条（RCS）、等热量替代模型及交叉分类分析。

**研究结果**

**参与者特征**
共191?139名参与者（54.20%为女性，平均年龄55.82岁），随访期间确诊1520例肺癌。高AMED评分者通常具有更低的Townsend剥夺指数、更高的教育水平、更少吸烟或过度饮酒、更活跃的体力活动及更低的体重指数。

**地中海饮食依从性与肺癌结局**
经充分校正后，较高AMED评分与肺癌风险降低（HR^{Q4 vs. Q1}: 0.66; 95% CI: 0.58–0.77; P趋势<0.001）及肺癌特异性死亡率降低（HR^{Q4 vs. Q1}: 0.61; 95% CI: 0.50–0.74; P趋势<0.001）显著相关，但诊断前MED依从性与诊断后生存的线性关联不显著（P趋势=0.544）。RCS分析显示，AMED评分与肺癌发病、死亡呈线性关系，但与生存呈现非线性关联（P非线性=0.038），AMED评分>4时生存获益。按吸烟状态分层分析表明，仅在曾经吸烟者中观察到MED依从性与肺癌发病、死亡降低及生存改善的显著关联。

**膳食脂肪与肺癌结局**
较高PUFAs摄入与肺癌风险降低（HR^{Q4 vs. Q1}: 0.82; 95% CI: 0.71–0.95; 校正后P趋势=0.006）及肺癌死亡率降低（HR^{Q4 vs. Q1}: 0.77; 95% CI: 0.63–0.94; 校正后P趋势=0.031）相关，但与诊断后生存的线性趋势未达统计学意义（校正后P趋势=0.205）。相反，较高SFAs和TFAs摄入与肺癌风险增加相关（SFAs: HR^{Q4 vs. Q1}: 1.25; 95% CI: 1.09–1.45; 校正后P趋势=0.006; TFAs: HR^{Q4 vs. Q1}: 1.17; 95% CI: 1.01–1.35; 校正后P趋势=0.037），SFAs最高四分位与肺癌死亡率增加相关（HR^{Q4 vs. Q1}: 1.23; 95% CI: 1.01–1.49），但线性趋势不显著（校正后P趋势=0.077）。总脂肪和MUFAs与任何肺癌结局无显著关联。等热量替代分析显示，用PUFAs替代1%来自SFAs的能量与肺癌发病风险降低9%（HR: 0.91; 95% CI: 0.87–0.94）及死亡风险降低10%（HR: 0.90; 95% CI: 0.85–0.96）相关，MUFAs替代无显著效果。

**地中海饮食依从性、膳食脂肪与肺癌结局**
交叉分类分析中，与“低AMED-低PUFAs”组相比，“低AMED-高PUFAs”组肺癌发病风险降低19%（HR=0.81; 95% CI: 0.68–0.95），死亡风险降低23%（HR=0.77; 95% CI: 0.62–0.95）；“高AMED-高PUFAs”组在诊断后生存方面优于参考组（HR=0.77; 95% CI: 0.61–0.96），而“低AMED-高PUFAs”和“高AMED-低PUFAs”组无显著生存获益。交互作用分析显示AMED依从性与PUFAs摄入之间无显著相乘交互作用（所有P交互>0.05）。该模式在曾经吸烟者中保持一致。

**敏感性分析**
多项敏感性分析（限定≥2次膳食回忆、排除缺失协变量或随访<1年者、逆概率加权Cox模型、Fine-Gray竞争风险模型、进一步调整其他膳食成分及亚组分析）均支持主要结果的稳健性。

**讨论与结论**
讨论部分指出，本前瞻性研究首次在大型队列中系统评估MED依从性和膳食脂肪与肺癌多个结局的关联。高MED依从性和高PUFAs摄入独立与较低的肺癌发病和死亡风险相关，而高SFAs摄入则增加风险。两者联合（高MED-高PUFAs）可进一步改善诊断后生存。这些发现与既往少数观察性研究一致，并扩展了在肺癌生存方面的证据。其潜在机制可能涉及MED的抗炎抗氧化特性，以及PUFAs通过调节氧化应激、凋亡和免疫调节发挥保护作用，而SFAs则具有促炎促肿瘤效应。等热量替代分析进一步强调了用不饱和脂肪酸替换饱和脂肪酸的临床意义。研究优势包括前瞻性设计、多结局评估、多种互补分析策略及详尽混杂校正。局限性包括膳食评估可能的回忆偏倚、单次测量、缺乏肿瘤分期和治疗信息，以及观察性研究无法完全排除残余混杂。

**研究结论**
在本研究中，研究人员发现，较高的地中海饮食依从性和较高的多不饱和脂肪酸摄入与肺癌不良结局风险降低相关。这些发现强调了饮食调整对肺癌的潜在影响，并提示地中海饮食和多不饱和脂肪酸可能发挥保护作用。然而，需要更多设计良好的前瞻性研究和机制性研究来确认这些关联并阐明潜在的生物学过程，从而为减少肺癌风险和死亡率的循证饮食指导提供依据。