《Journal of Cystic Fibrosis》：Ensuring equity in reproductive carrier screening of CFTR with increasing population diversity
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背景：囊性纤维化（cystic fibrosis, CF；CFTR基因）的携带者筛查用于识别有生育患病儿童风险的个体。筛查最初是为欧洲血统人群开发的，该人群中疾病发病率最高。尽管当前美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medi
背景：囊性纤维化（cystic fibrosis, CF；CFTR基因）的携带者筛查用于识别有生育患病儿童风险的个体。筛查最初是为欧洲血统人群开发的，该人群中疾病发病率最高。尽管当前美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南推荐使用包含100个变异的CFTR panel进行泛血统筛查，但定向变异panel是否能在不同血统间实现公平性能仍不清楚。
方法：研究人员利用澳大利亚囊性纤维化数据登记处（Australian cystic fibrosis data registry, ACFDR；3798名个体）的国家数据，通过建模和国际真实世界数据（real-world data, RWD）评估了定向CFTR检测相对于测序的携带者筛查敏感性（检测到的CF致病变异比例）、检出率（检测到的携带者比例）和检测后残余风险。建模整合了来自CFTR2、gnomAD v4.1.0（807,162名个体）和ClinVar的致病CFTR变异频率，覆盖十个血统组。RWD来源于来自>75个国家（362,000名个体）的非选择性携带者筛查样本。
结果：包含25–50个变异的panel最初在澳大利亚捕获了约92–95%的CFTR变异，十年后随着人口结构变化下降至约87–92%。国际RWD显示不同自我报告血统的检出率存在差异：“亚洲人”（25–69%）、“黑人”（62–91%）、“中东人”（51–55%）、“太平洋岛民”（17–33%）、“白人（欧洲人）”（84–90%）。建模表明，实现跨血统的公平敏感性和残余风险需要≥176个泛血统变异，其中许多被专家小组和实践指南推荐，但未包含在当前ACMG推荐中。
结论：当前的CFTR变异panel主要仍针对欧洲人群中常见的变异进行校准。扩大panel内容或过渡到基于测序的检测是必要的，以确保在日益多样化的人群中实现公平的携带者筛查。
**论文解读**
**研究背景与动机**
囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）是由CFTR基因（编码上皮氯离子通道）双等位基因致病性变异引起的常染色体隐性遗传病，累及多系统。CF发生于所有血统群体，但发病率在北欧血统中最高（约1/2500出生，携带频率约1/25–1/30）。生殖携带者筛查旨在识别有生育患病子女风险的个体。早期筛查基于家族史或血统的定向变异panel，2001年美国开始推荐常规携带者筛查，2013年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）推荐100变异panel（ACMG-100）。然而，这些panel主要针对欧洲和德系犹太人常见变异校准，且依赖自我报告血统在混合人群中的可靠性下降。此外，ACMG-100基于早期gnomAD版本，对非欧洲人群覆盖不足，而CFTR致病变异超过1000个。澳大利亚因近年人口结构快速变化（从欧洲移民转向亚洲和中东移民）成为评估筛查公平性的理想模型。该研究发表于《Journal of Cystic Fibrosis》。研究人员通过评估不同血统群体中变异panel的敏感性、检出率和残余风险，旨在检验现有检测是否公平，并提出优化策略。
**关键技术与方法**
（1）利用澳大利亚囊性纤维化数据登记处（ACFDR）2014–2023年3798名CF患者的变异频率数据，计算25和50变异panel的敏感性。（2）整合CFTR2、ClinVar及gnomAD v4.1.0（807,162名个体）的致病变异频率，覆盖十个遗传血统组（非洲/非裔美国人AFR、混血美洲人AMR、东亚EAS、中东MID、非芬兰欧洲NFE、南亚SAS等），进行建模分析。（3）采用国际真实世界数据（RWD）来自Invitae实验室的362,000名来自>75国家的非选择性携带者测序结果，按自我报告血统分类计算panel的检出率。（4）利用贝叶斯公式估计检测后残余风险。
**研究结果**
**3.1 携带者筛查敏感性随时间下降**
通过分析ACFDR十年数据，发现25和50变异panel的敏感性从2014–2017年的92.1–94.8%显著下降至2019–2023年的87.2–91.6%（p<0.001），且不随变异排序方式改变。
**3.2 导致敏感性下降的因素**
**3.2.1 变异发现与数据库更新**
对比全球CFTR2数据库，澳大利亚的敏感性下降幅度大于全球趋势，表明本地因素主导。
**3.2.2 澳大利亚人口结构变化**
2011–2021年移民来源从欧洲转向亚洲（印度、中国、阿富汗等），2022年约三分之一人口为海外出生，生殖年龄群体中该比例达40%，导致CFTR变异谱扩大，欧洲常见变异相对频率降低，侵蚀固定panel的敏感性。
**3.3 基于真实世界数据的变异panel携带者检出率**
RWD来自362,000名个体，自我报告血统下，50变异panel和ACMG-100 panel的检出率差异显著：“白人（欧洲）”为84–90%，“黑人”为62–91%，“中东人”为51–55%，“亚洲人”为25–69%，“太平洋岛民”为17–33%。
**3.4 检测后残余风险**
结合各血统CF发病率和panel检出率，采用贝叶斯模型计算残余风险。对于50变异和ACMG-100 panel，中东和（南亚）亚洲血统的残余风险仍高于欧洲基准（欧洲NFE的残余风险约为1/481）。若固定敏感性为95%，则各血统残余风险均等于或低于欧洲基准。
**3.5 优化跨遗传血统的敏感性和检出率**
建模表明：①血统特异性panel需14–62个变异达到95%敏感性；②单一全血统panel（gnomAD ALL）需54个变异达到人群平均95%敏感性，但对东亚仅9%；③确保每个个体95%敏感性需380个变异；④实现与欧洲95%敏感性等效的残余风险（约1/481）需176个变异，其中97%具有≥2星ClinVar评价状态，但53%未包含于ACMG-100中。
**讨论与结论**
讨论指出，固定变异panel在人口变化中性能下降，且现有panel对非欧洲血统覆盖不足。通过RWD证实了血统相关的检出率差异，并明确即使考虑发病率差异，部分血统残余风险仍高。扩大panel或采用测序是可持续的公平方案。研究局限性包括自我报告血统可能不准确、CF发病率估计可能低估非洲等血统、ClinVar分类可能遗漏未报道或误分类变异。
结论：该研究强调了变异选择在CF生殖携带者筛查中的关键作用。以澳大利亚为人口变化模型，尽管变异筛查panel过去可达到≥95%敏感性，但研究发现它们现在表现不足，尤其在非欧洲人群中，即使考虑疾病发病率差异后也是如此。更新CFTR变异列表以纳入反映人群特异性等位基因多样性的当代、包容性强的数据，并理想地过渡到CFTR基因测序，为恢复公平提供了明确路径。更广泛地，研究结果强调基因组学中的公平性根本上依赖于检测方法，这一原则可能适用于扩展生殖携带者筛查中的许多其他基因，并凸显了基于数据驱动的精心设计以反映人群致病性变异谱的必要性。
