《Journal of Ethnopharmacology》：Water-Soluble Anthocyanins from Vaccinium myrtillus L. Alleviate Diabetic Kidney Disease by Targeting ALOX15-Mediated Lipid Peroxidation
编辑推荐：
孙杰|薛丁|张一涵|范怀敏|史雅莉|严长宇|黄瑞婷|刘凡娜|何瑞坤|何荣荣|孙婉阳安徽中医药大学中西医结合医学院/教育部新安医学重点实验室，合肥，230012，中国摘要民族药理学相关性糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要并发症之一，目前治疗选择有限。Vaccinium myrtil
孙杰|薛丁|张一涵|范怀敏|史雅莉|严长宇|黄瑞婷|刘凡娜|何瑞坤|何荣荣|孙婉阳
安徽中医药大学中西医结合医学院/教育部新安医学重点实验室，合肥，230012，中国
摘要
民族药理学相关性
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病的主要并发症之一，目前治疗选择有限。Vaccinium myrtillus L.（越橘）在欧洲传统医学中有着悠久的历史，用于治疗微血管疾病、炎症性疾病和泌尿系统疾病。作为一种富含水溶性花青素的传统药用食品，据报道它具有肾脏保护作用；然而，其生物活性成分和分子机制仍不明确。
研究目的
本研究旨在探讨富含水溶性花青素的越橘提取物（VmE）对DKD的肾脏保护作用，鉴定其生物活性成分，并阐明其潜在的分子机制。
材料与方法
采用高脂饮食/链脲佐菌素诱导的DKD小鼠模型。通过LC-MS对VmE的化学成分进行了分析。评估了肾功能、组织病理学和代谢组学。通过整合网络药理学、分子对接、微尺度热泳（MST）和分子动力学（MD）模拟来识别和验证关键分子靶点。
结果
VmE剂量依赖性地改善了肾功能，减轻了肾小管间质损伤，并恢复了代谢平衡。研究发现，花青素delphinidin-3-O-葡萄糖苷（Dp3Glc）和cyanidin-3-O-葡萄糖苷（Cy3Glc）是主要活性成分。MST和MD模拟均证实Dp3Glc和Cy3Glc直接与花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）结合。这种相互作用抑制了ALOX15介导的脂质过氧化，从而减少了丙二醛（MDA）的积累和铁过载，并恢复了谷胱甘肽（GSH）的平衡，进而减轻了肾小管细胞中的铁死亡（ferroptosis）。
结论
VmE通过其主要成分Dp3Glc和Cy3Glc，通过直接抑制ALOX15和抑制脂质过氧化驱动的铁死亡来缓解DKD。这些发现为将VmE开发为标准化的DKD营养保健品提供了药理学依据，将传统用途与现代机制证据联系起来。
引言
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，其特征是进行性肾小球硬化、肾小管损伤和间质纤维化（DeFronzo等，2021；Sanz等，2023）。随着全球糖尿病流行，DKD已成为终末期肾病的主要原因，带来了巨大的临床和经济负担（Liu等，2025）。目前的治疗策略，包括血糖控制和肾素-血管紧张素系统阻断，仅能部分减缓疾病进展，因此迫切需要新的机制干预措施（Petrazzuolo等，2023）。DKD的发病机制涉及代谢失调、慢性炎症和氧化应激的复杂相互作用（Feng等，2025；M?ynarska等，2024；Yong等，2025）。最近发现，铁死亡——一种由过度脂质过氧化驱动的铁依赖性细胞死亡形式——是DKD中肾小管损伤的关键因素（Liu等，2024；Tian等，2026；Wu和Chen，2022）。脂质过氧化级联反应中的关键酶，如花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15），已成为潜在的治疗靶点（Ma等，2022）。研究表明，抑制ALOX15可以减轻铁死亡并改善临床前模型中的肾损伤，这为DKD治疗提供了有希望的策略（Feng等，2025）。
Vaccinium myrtillus L.（越橘）在欧洲传统医学中有着悠久的历史，广泛用于改善微血管功能、缓解炎症性疾病以及维护肾脏和泌尿系统健康（Vaneková，Zuzana和Rollinger，Judith M，2022）。作为一种富含水溶性花青素的浆果，越橘在代谢紊乱方面的潜在益处已得到广泛研究。花青素是一种具有C6-C3-C6骨架的黄酮类衍生物，具有强大的抗氧化和抗炎活性（Chen等，2023；Kejík等，2021；Ma等，2021）。先前的研究表明，越橘提取物（VmE）可以改善微血管功能、增强抗氧化防御并调节葡萄糖代谢，表明其在糖尿病并发症中的潜在用途（Huang等，2020；Sakashita等，2021；Su等，2023），从而突显了其作为营养保健品的潜力。然而，尽管有这些有希望的发现，但仍存在一些关键知识空白，阻碍了VmE作为标准化DKD营养保健品的转化。
首先，虽然VmE含有多种花青素，但其肾脏保护作用的具体成分尚未确定。其次，VmE缓解DKD的精确分子机制，特别是其在调节铁死亡途径中的作用，尚未阐明。解决这些空白对于建立明确的物质基础、阐明体内药代动力学以及发现可操作的分子靶点至关重要。
为系统地解决这些问题，本研究旨在：（1）鉴定VmE中的花青素成分并确定主要生物活性化合物；（2）评估VmE在HFD/STZ诱导的DKD小鼠模型中的肾脏保护作用；（3）阐明其潜在机制，重点关注与铁死亡相关的脂质过氧化途径。通过整合植物化学分析、系统生物学（网络药理学和代谢组学）和分子生物物理学，本研究为开发以肾脏为靶点的标准化浆果花青素功能食品成分建立了全面的科学框架。
章节摘录
Vaccinium myrtillus L.提取物（VmE）
VmE（商标名为ACNN15?）由By-Health Co., Ltd提供（批号24S0060300，COA编号119943/4）。供应商根据内部质量控制协议保留了原始植物材料的凭证样本。提取物的详细植物化学特征在第3.3节中提供，以确保可重复性。
花青素标准品
包括delphinidin 3-O-葡萄糖苷（Dp3Glc）、delphinidin 3-O-半乳糖苷（Dp3Gal）、delphinidin 3-O-阿拉伯糖苷（Dp3Ara）在内的15种花青素标准品
VmE可减轻DKD中的肾功能障碍并恢复代谢平衡
糖尿病中的慢性高血糖和代谢失调会导致进行性的肾脏结构和功能损伤，这是DKD的关键特征。为了评估VmE的肾脏保护作用，本研究观察了其口服8周后对HFD/STZ诱导的肾脏病理、功能下降和代谢紊乱的影响。组织病理学评估显示，VmE显著减少了肾小球系膜扩张和肾小管空泡变性
讨论
在欧洲传统医学中，越橘长期以来被用于治疗微血管和炎症性疾病，包括影响肾脏功能的疾病。DKD仍然是糖尿病的主要微血管并发症，氧化应激、慢性炎症和代谢紊乱是其主要的病理驱动因素。新兴证据表明，铁死亡是将代谢失调与DKD中的肾小管损伤联系起来的关键机制。本研究证明
结论
总之，本研究提供了充分证据，证明富含水溶性花青素的Vaccinium myrtillus L.提取物通过直接抑制ALOX15介导的脂质过氧化和铁死亡来缓解糖尿病肾病（图8）。通过整合植物化学分析、网络药理学、肾脏代谢组学和分子生物物理学方法，我们为VmE作为以肾脏为靶点的营养保健品建立了坚实的药理学基础。这些发现不仅推动了
CRediT作者贡献声明
范怀敏：数据整理。史雅莉：正式分析。薛丁：可视化、验证、方法学。张一涵：研究、正式分析。刘凡娜：监督、概念构思。何瑞坤：资金获取、概念构思。严长宇：正式分析。黄瑞婷：验证。何荣荣：监督、资金获取、概念构思。孙婉阳：资金获取、正式分析、概念构思。孙杰：撰写——初稿、验证，
未引用参考文献
Feng等，2025；Liu等，2024。
资助
本研究得到了中国自然科学基金（82321004、T2341004、82522094、82274403、82505056）和广东省基础与应用基础研究基金（2023B1515020020、2023B1515040016）的支持，以及广东省基础与应用基础研究重大项目（2023B0303000013、2023B030300004）、广州市基础与应用基础研究基金（2024A04J6406）和广西生物活性分子研究重点实验室的支持
利益冲突声明
本研究得到了By-Health Co., Ltd的资助。本研究中使用的越橘提取物（ACNN15?）由By-Health Co., Ltd提供。何瑞坤和张一涵是By-Health Co., Ltd的员工，参与了研究设计、质量控制和数据解释。其他作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本研究的结果
