通过共结晶技术实现一种含油厄图格列净中间体的可规模化纯化

《Journal of Industrial and Engineering Chemistry》：Scalable purification of an oily Ertugliflozin intermediate via cocrystallization

　　

Cenjun Li | Rendi Wang | Fangke Zhi | Zekun Jia | Chao Li | Renzhong Qiao

摘要

由于碳水化合物类药物中间体具有较高的羟基密度和吡喃环的灵活性，其纯化过程本质上具有挑战性，这通常会导致产生粘度较高的油状物质。以SGLT2抑制剂Ertugliflozin的关键中间体Ert-9为例，我们提出了一种针对性的晶体工程策略，以规避柱层析和原子效率低下的衍生化等资源密集型方法。通过溶剂辅助结晶技术，我们获得了Ert-9与2-丁炔-1,4-二醇（Ert-9·BYD）形成的稳定1:1共晶体，以及一种亚稳态的1:2甲醇溶剂化物（Ert-9·2MeOH），这两种化合物均通过PXRD、FTIR和单晶X射线衍射技术进行了表征。Ert-9·BYD共晶体克服了油态下的结晶动力学障碍，使得可以通过简化工艺直接分离目标产物，无需进行保护-脱保护步骤和水相萃取。该优化工艺在公斤级生产规模下验证，实现了过程质量强度（Process Mass Intensity, PMI）降低81.5%，并完全消除了水分含量（Water Intensity, WI）。密度泛函理论（DFT）计算和分子动力学模拟揭示了驱动这种超分子组装的具体分子间氢键作用机制。热分析证实了该共晶体具有较高的稳定性和熔点，为其在工业规模放大和后续加工中的应用提供了保障。这项工作为通过共结晶技术强化复杂碳水化合物衍生中间体的纯化过程建立了一个可扩展、可持续的方法框架。