C/EBPγ 诱导上皮-间充质转化，并促进肺腺癌细胞中 DNA 双链断裂的修复

《Cell Death Discovery》：C/EBPγ induces epithelial-mesenchymal transition and facilitates DNA double-strand break repair in lung adenocarcinoma cells

　　

摘要

上皮-间质转化（EMT）在癌症进展中起着关键作用，这一过程由诱导EMT的转录因子（EMT-TFs）驱动。尽管核心的EMT-TFs已经被充分研究，但将EMT与恶性表型联系起来的转录因子仍不完全清楚。在本研究中，我们通过分析组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化程度（这通常是细胞特性的标志），发现C/EBPγ是肺腺癌细胞中EMT的新诱导因子。C/EBPγ的异位表达会引发间质样形态变化和与EMT相关的基因表达谱，而其RNA干扰（RNAi）敲低则能抑制EMT过程。有趣的是，结构域分析表明，C/EBPγ介导EMT所需的并非其DNA结合结构域，而是亮氨酸拉链结构域，这提示存在一种不依赖于DNA结合的新机制，其中涉及关键的伴侣蛋白。共免疫沉淀和质谱分析结果显示，C/EBPβ以及非同源末端连接（NHEJ）因子XRCC5和XRCC6与C/EBPγ相互作用。C/EBPγ至少部分通过抑制C/EBPβ的EMT抑制活性来促进EMT。同时，C/EBPγ还能促进XRCC6聚集到依托泊苷诱导的DNA双链断裂（DSB）位点，增强NHEJ活性，促进DSB修复，并提高抗癌药物处理引起的基因毒性压力下的细胞存活率。综上所述，这些发现表明C/EBPγ可能在将EMT相关的转录变化与增强的DNA修复能力联系起来方面发挥作用，这对肺腺癌的化疗耐药性具有重要意义。