通过靶向MAPK依赖性通路来调节神经退行性疾病中的反应性星形胶质细胞病理变化

《Communications Biology》：Targeting MAPK-dependent pathways to modulate reactive astrocyte pathology in neurodegeneration

　　

摘要

反应性星形胶质细胞在神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用；然而，胶质细胞相互作用的具体机制仍不明确。本研究显示，在三培养系统中，人类原代星形胶质细胞和iPSC衍生的星形胶质细胞会进入一种反应性状态，其分子表型与ALS（肌萎缩侧索硬化症）星形胶质细胞的转录组特征具有重叠。综合蛋白质组学和磷酸蛋白质组学分析发现，反应性星形胶质细胞的细胞骨架重塑和激酶信号通路存在异常。表面标记物筛选发现ICAM-1是一种新的体外标记物，并在ALS患者的脊髓中得到了验证。功能上，反应性星形胶质细胞能够诱导神经毒性并改变神经元活动。为阐明调控神经毒性的机制，通过表型筛选发现MAP激酶是一个关键调控因子，后续的单核RNA测序揭示了MAPK抑制在三培养系统中调控的信号通路异常。这些互补的研究方法共同描绘了反应性星形胶质细胞的分子特征，为探索神经退行性疾病的发病机制和治疗策略提供了系统层面的框架。

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