《Brain and Spine》：Comparative Analysis of Antigliotic Guiding Regenerative Gel (AGRG - LDP-916) for Peripheral Nerve Reconstruction: Evidence from Prospective Randomized Controlled Studies
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外周神经损伤（PNIs）伴节段性缺损的治疗仍是临床面临的重大挑战。尽管自体神经移植（ANGs）被视为金标准，但其受限于供区 morbidity 以及长间隙修复效果的变异性。加工的同种异体移植物和合成导管提供了替代方案，但缺乏促进最佳再生的生物线索。本文基于已发
外周神经损伤（PNIs）伴节段性缺损的治疗仍是临床面临的重大挑战。尽管自体神经移植（ANGs）被视为金标准，但其受限于供区 morbidity 以及长间隙修复效果的变异性。加工的同种异体移植物和合成导管提供了替代方案，但缺乏促进最佳再生的生物线索。本文基于已发表的前瞻性随机对照临床前研究，对导向再生凝胶（Antigliotic Guiding Regenerative Gel, AGRG，亦称LDP-916）进行了结构化的叙述性综合。AGRG是一种生物活性水凝胶，旨在促进轴突生长和髓鞘再生。本研究考察了AGRG在避免供区 morbidity的同时，是否能实现与ANGs相当或更优的修复效果。数据综合自两项前瞻性随机对照临床前研究：一项为急性大鼠坐骨神经15-mm临界尺寸缺损，采用AGRG填充胶原导管与ANGs及空导管对比；另一项为慢性兔坐骨神经25-mm临界尺寸缺损，采用AGRG填充NeuraGen?导管与ANGs及空NeuraGen?对比。此外，还总结了大鼠复制性研究的额外观察结果，以提供感觉、神经肌肉及肌肉保存方面的背景信息。结果显示，在大鼠和兔模型中，AGRG在结构再生方面支持与ANGs相当的效果。与空导管相比，AGRG显示出有利的电生理和髓鞘相关结果，组织学分析证实了其有序髓鞘再生和轴突成熟。结论认为，AGRG在临界尺寸模型中显示出可重复的临床前有效性，是 bridging major peripheral nerve defects 的临床导向、供区 spared 的候选材料。结论基于已发表证据，以结构化叙述性综合形式呈现，而非决定性的改变实践的临床声明。
外周神经损伤（PNIs）对运动和感觉功能具有毁灭性影响，每年导致大量患者因创伤、医源性损伤等遭受严重功能缺陷和不可逆的感觉运动丧失，并可能引发神经病理性疼痛及心理负担。尽管显微外科技术取得进步，长间隙神经损伤的功能恢复仍不理想。目前常用的修复策略包括自体神经移植（ANGs）、加工的同种异体移植物和合成导管，但各自存在供区 morbidity、免疫排斥、缺乏生物活性等局限。组织工程水凝胶系统作为一种新兴的生物材料，可通过控制释放神经营养、抗炎和抗纤维化因子，提供机械支架和生物调节，从而克服现有策略的局限性。抗胶质导向再生凝胶（AGRG，亦称LDP-916）是一种临床导向的生物活性水凝胶，结合细胞外基质（ECM）模拟支架与抗胶质、抗炎和抗氧化成分，旨在支持轴突生长并限制胶质瘢痕形成。
外周神经再生受到纤维瘢痕形成、轴突导向错误、炎症浸润和ECM降解等结构和生物障碍的阻碍。长间隙（大鼠≥15 mm，人类>20 mm）的再生成功率显著降低，主要由于再生轴突难以在大面积无细胞区维持方向性、活力和足够的营养支持。内神经和外神经鞘内的瘢痕组织形成了轴突穿透的机械和生化屏障。因此，需要先进的修复策略来调节损伤环境，为再生轴突提供方向线索和营养支持。
传统的外周神经修复策略中，ANGs虽提供组织相容性、天然ECM和施万细胞，但受限于供区 morbidity、组织有限性和手术复杂性。加工的同种异体移植物消除了供体神经的需求，但存在免疫排斥风险、成本高且在较大间隙中性能较差。合成神经导管（如胶原或聚乙醇酸管）虽提供被动导向，但缺乏内在生物活性，通常限于小间隙修复，并可能出现纤维化、神经瘤形成等并发症。因此，开发结合物理引导与生物线索的水凝胶材料代表了外周神经修复的下一步重要进展。
基于水凝胶的系统因其可调的物理化学性质和生物相容性，成为外周神经再生的有前景的支架。高含水量模拟了天然ECM，支持营养、生长因子和废物的扩散。生物工程化的水凝胶可调节神经炎症、促进轴突导向并增强髓鞘化。AGRG是一种先进的配方，包含透明质酸、合成层粘连蛋白衍生肽（含IKVAV和YIGSR五肽基序）、D,L-α-生育酚和醋酸格拉替雷。这些成分在组织水合、氧化保护、轴突导向和胶质反应调节方面具有协同作用。
AGRG的机制基础归功于其四种成分的协调功能。实验支持其抗胶质和抗纤维化调节作用，表现为胶质和纤维反应减少，这与透明质酸的抗瘢痕特性和醋酸格拉替雷的抗胶质活性一致。轴突导向得到层粘连蛋白衍生肽提供的生化线索支持，体外和体内研究显示轴突对齐改善和神经突数量增加。神经保护和抗氧化支持方面，D,L-α-生育酚保护神经元免受氧化细胞死亡，改善轴突和施万细胞完整性。免疫调节作用假设醋酸格拉替雷将免疫极化转向神经营养表型，下调促炎细胞因子并上调BDNF、NT-3和NT-4等神经营养因子。水合和ECM保存由透明质酸维持，促进细胞浸润和轴突伸长。这些互补作用共同创建了一个允许再生和髓鞘再生的动态微环境。
临床前研究对比了AGRG在急性和慢性外周神经损伤中的表现。在急性大鼠坐骨神经15-mm临界尺寸缺损模型中，导向再生凝胶（GRG，AGRG的前身，缺乏抗胶质成分）显示出比空导管和仅含HA导管更多的髓鞘轴突生长，且与自体移植无显著差异。在慢性兔坐骨神经25-mm临界尺寸缺损模型中，AGRG处理后的神经显示出与自体移植相当的轴突组织和髓鞘化，以及优于空NeuraGen?导管的传导参数和髓鞘碱性蛋白（MBP）表达。此外，一项大鼠复制研究提供了额外的感官、神经肌肉接头（NMJ）和肌肉保存数据。
在扩展的临床前观察中，大鼠复制研究显示AGRG组在4个月时达到与完整对照相当的CMAP潜伏期，显著短于ANGs和单纯NeuraGen?组，表明传导速度正常化。感官恢复测试显示AGRG组的机械敏感阈值显著优于ANGs组。NMJ再神经支配评分显示AGRG组与ANGs组相当，显著优于空导管组。肌肉保存方面，AGRG组的靶肌萎缩评分显著低于ANGs和NeuraGen?组，接近完整对照，表明AGRG介导的再神经支配快速且充分，可防止进行性去神经萎缩。
AGRG与ANGs、神经导管和同种异体移移植物的比较分析显示，AGRG在避免供区 morbidity的同时，提供了与ANGs相当的结构再生能力，且在感官恢复和肌肉保存方面显示出优势。与空导管相比，AGRG提供更强的生物活性支持，显著更高的髓鞘化（MBP p < 0.05）和NMJ再形成（p < 0.01），并在临界尺寸间隙中有效。与同种异体移植物相比，AGRG无免疫排斥或疾病传播风险，且具有主动生物活性而非被动ECM支架。与其他生物活性策略相比，AGRG整合了多种生物活动（抗胶质、抗氧化、导向、免疫调节），无需细胞收获或扩增，监管路径更简单。总之，AGRG技术代表了神经修复生物材料的有前途的进步，在临界尺寸神经缺损中实现了强大的结构和功能再生，其生物活性、可注射设计解决了当前移植技术的关键局限性，定位为下一代临床外周神经修复的极具吸引力的选择。
