《Frontiers in Immunology》：Neurocardiac consequences of traumatic brain injury: integrating neuroimmune, autonomic, and cerebrovascular mechanisms
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创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）正日益被认为是一种全身性疾病，其影响超出中枢神经系统（central nervous system, CNS），可导致具有临床意义的心脏功能障碍。临床与实验证据表明，TBI与心律失常、心肌损
创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）正日益被认为是一种全身性疾病，其影响超出中枢神经系统（central nervous system, CNS），可导致具有临床意义的心脏功能障碍。临床与实验证据表明，TBI与心律失常、心肌损伤、自主神经失衡及心功能下降相关，即便患者无原发性心脏病史。这些现象支持“脑心轴（brain-heart axis）”概念，即神经损伤可影响心血管调节。现有证据显示，多种相互作用的机制共同导致TBI后的心脏异常。急性自主神经失调，尤其是交感神经过度激活，被强烈支持为心血管不稳定的早期驱动因素，而神经免疫与神经内分泌反应可能调节下游效应的持续时间和严重程度。新兴证据进一步提示，脑血管功能障碍可能是神经心脏易感性的调节因子，尽管直接的临床证据仍有限。在心肌层面，炎症信号传导、氧化应激及线粒体功能障碍与电生理不稳定及收缩功能受损相关。然而，大部分机制理解源自实验模型，向人类群体的转化尚不完整。因此，TBI后的心脏受累最好被理解为一种多因素、异质性过程，而非单一主导通路的结果。本综述在一个整合框架内综合了当前的临床与实验证据，强调自主神经、免疫及血管机制之间的相互作用。对这些相互作用的深入理解有望优化风险分层，并支持开发针对性策略以减轻TBI后的心血管并发症。
1 引言
创伤性脑损伤（TBI）是全球重大公共卫生问题，也是全生命周期致残与死亡的主要原因。全球每年约6900万人遭受TBI，病因包括交通事故、跌倒、运动损伤、暴力及军事暴露。仅美国每年就有约280万例TBI相关的急诊就诊、住院及死亡，且随着人口老龄化与受伤风险暴露增加，发病率预计上升。虽然TBI常按临床标准分为轻度、中度与重度，但这些分类并不总能预测颅外或长期系统性后果，后者常累及其他器官系统并导致慢性残疾。历史上，TBI主要被视为CNS疾病，关注点集中于认知障碍、情感紊乱及神经退行风险。然而，越来越多的证据表明，TBI更应被理解为一种全身性疾病，对免疫、内分泌及心血管功能产生持续影响。在这些颅外后果中，心脏功能障碍已成为TBI病理生理学中临床意义重大但认识不足的部分。近二十年来，临床证据与实验研究均表明TBI与心血管功能障碍存在明确关联。TBI幸存者心律失常、心肌损伤、自主神经失调及心输出量下降的发生率升高，且这些效应不限于严重损伤——即使是轻度TBI，尤其在具有既往危险因素的个体中，也与可测量的心功能改变相关。这些观察结果将TBI的经典框架扩展至包含脑心轴，即连接神经损伤与心血管功能障碍的双向网络。尽管认识不断提高，TBI后心脏功能障碍的真实患病率与临床意义仍难以界定。研究间在损伤严重程度、评估时间及诊断标准上的差异增加了结果解读的复杂性。此外，心脏异常常为亚临床或“静息性”，在标准临床评估中难以发现，但仍会导致发病率增加、康复受损，严重时可致死亡，这提示心脏功能障碍可能是决定TBI长期结局的普遍却未被充分重视的因素。多种部分重叠的机制被提出以解释TBI诱导的心脏功能障碍。中枢自主神经网络（central autonomic network, CAN）的破坏，尤其是交感神经过度激活，被广泛认为是主要贡献因素。与此同时，神经炎症、神经内分泌失调及关键自主神经调节区的损伤进一步破坏心血管控制的稳定性。然而，这些机制通常被孤立考虑，缺乏能够解释个体间心脏结局差异的整合框架。越来越多的证据表明，脑血管完整性可能是TBI后神经心脏相互作用中一个重要的、尚未被充分认识的调节因子。TBI诱导的脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）功能及脑血管反应性损害，不仅导致继发性脑损伤，还会引起自主神经控制中心的功能障碍。微血管损伤可在伤后持续数周至数月，可能改变调控心血管功能的神经回路。岛叶皮质等区域对低灌注高度敏感，并在自主神经调节中起核心作用，可能是连接脑血管功能障碍与心脏不稳定的关键界面。一个重要但尚未解决的问题是，高血压、糖尿病及动脉粥样硬化等疾病导致的既有脑血管损伤，是否会在TBI后加剧脑心轴的功能失调。慢性脑低灌注实验模型（如双侧颈动脉狭窄，bilateral carotid artery stenosis, BCAS）表明，血管储备降低会限制大脑应对损伤的能力，放大神经炎症信号，并加重下游生理功能障碍。这些发现提示，脑血管储备（cerebral vascular reserve, CVR）受损不仅恶化神经系统结局，还可能通过持续的自主神经失衡与全身性炎症信号加重心脏功能障碍。越来越多的证据表明，TBI触发的炎症信号不仅限于受损脑组织，而是通过循环细胞因子、免疫细胞动员及血管功能障碍向全身扩散。这些反应可改变外周器官功能，使心肌等组织对继发性损伤更为敏感。临床与实验研究显示，TBI后释放的全身性炎症介质会导致多器官功能障碍，包括心血管异常。从这一更广泛的免疫学框架来看待创伤后心脏功能障碍，有助于理解中枢损伤如何转化为持续的外周病变。虽然既往综述描述了TBI后的心血管并发症，但许多聚焦于单一机制，如孤立的自主神经失调或神经炎症信号。本综述超越描述性总结，提出了一个整合的神经免疫-血管-自主神经框架，将脑血管完整性（特别是CVR）定位为神经心脏易感性的潜在调节因子。通过连接中枢自主神经破坏、血管弹性与全身免疫激活，本文强调了可能解释TBI后心脏结局异质性的机制交叉点。这种整合视角旨在提出可检验的假设，并确定现有综述未完全涵盖的新兴生物标志物与治疗靶点。特别地，强调CVR作为一个系统水平的调节因子，为神经损伤、免疫激活与心脏易感性之间提供了此前文献中未被系统综合的概念桥梁。在本综述中，神经免疫过程指TBI后中枢与外周免疫信号通路的协调激活，包括小胶质细胞活化、细胞因子释放及全身免疫反应。CVR指在生理应激下，脑血管维持足够灌注、BBB功能及血管反应性的能力。
2 文献检索与筛选策略
本综述是对探讨TBI与心血管功能障碍机制的临床与实验文献的定性综合。相关研究通过对PubMed、Scopus及Web of Science等主要生物医学数据库的结构化检索确定，覆盖2000年1月至2026年3月的出版物。额外文献通过手动查阅关键原始研究与综述文章的参考文献获得。研究首先根据标题与摘要的相关性进行筛选，随后对全文进行机制与临床相关性的评估，以确定其与TBI后神经心脏功能障碍的关联。纳入标准为：研究临床或实验性TBI后的心血管、自主神经、炎症、脑血管或心肌结局。同时纳入人类与动物研究，以整合机制见解与临床相关观察。优先选择提供连接CNS损伤与心脏结局的机制、生理、分子或影像学证据的研究。综述与荟萃分析用于识别基础概念与新兴机制通路。研究选择以整合自主神经、神经免疫及脑血管机制为核心目标，而非穷尽所有纳入标准。由于本综述旨在提供机制性与假设生成的框架，而非定量综合，因此采用结构化叙述性综合方法，未进行正式的系统评价、荟萃分析及结构化证据分级。研究选择基于概念相关性，而非穷尽性纳入标准。重点在于识别临床与实验研究中支持整合神经免疫、自主神经及脑血管机制的共同证据模式。在适当情况下，有意纳入冲突发现及报告异质或有限关联的研究，以更好地反映领域内的不确定性与变异性。区分了观察性临床发现、实验衍生的机制见解及假设生成概念，结论应在这一质性、假设生成的叙述框架背景下解读。
3 当前临床证据：TBI与心脏功能障碍的关联
为奠定概念框架基础，必须审视证明TBI与可重复的心脏功能障碍相关的临床证据。在不同损伤严重程度的患者中，均观察到心律失常、心肌损伤及心功能下降，支持脑心轴的临床相关性。然而，这些观察也存在显著的异质性，提示脑血管完整性和基线血管健康等附加调节因子可能影响个体对神经心脏并发症的易感性。临床证据日益表明，TBI与急性和持续性心血管异常相关。心脏后遗症出现在伤后立即阶段及恢复期，包括心律失常、心肌损伤，严重时可致心脏骤停。高达三分之一的严重TBI患者会出现心律失常，最常见为心房颤动、室性快速性心律失常及校正QT间期（corrected QT interval, QTc）延长。值得注意的是，室性心律失常与心脏骤停与神经重症人群更差的神经系统结局及死亡率相关，而更广泛的自主神经与神经心血管文献支持失调的交感信号可能在这些并发症中发挥作用。这些发现与自主神经调节的破坏一致，过度的交感激活与儿茶酚胺激增可能影响心脏电生理。生物标志物研究进一步支持TBI后存在心肌损伤。在中重度损伤患者中，即使无基础冠状动脉疾病，也常观察到血清肌钙蛋白水平升高。重要的是，包括神经损损伤患者在内的危重人群观察性证据表明，肌钙蛋白升高与死亡率增加、ICU住院时间延长及恢复较差等不良结局相关。为明确现有人类证据的强度、时机与局限性，表1总结了与TBI后神经心脏功能障碍相关的人类与转化证据。尽管现有文献一致显示TBI与心脏异常相关，但大多数临床研究仍为观察性设计，并受到损伤严重程度、缺氧、药物干预、机械通气及全身炎症反应等重要混杂变量的影响。因此，虽然在受控实验环境中已展示脑损伤与心脏功能障碍之间的机制通路，但在人类群体中的因果关系仍未完全明确。在临床环境中，缺氧、低血压、机械通气、镇静剂暴露及外源性儿茶酚胺给药等全身因素可能独立改变心脏生理，这使得观察到的心脏异常很可能反映了原发性神经源效应与继发性全身影响的组合，从而难以归因于单一机制。综上，这些观察支持将TBI理解为一种全身性、多器官过程，其中心脏功能障碍可能对患者结局产生重要影响。从临床角度看，这些发现提示在急性TBI管理中纳入常规心脏监测（包括心电图与生物标志物评估）具有潜在价值，以改善风险分层并减轻继发性心脏损伤。同时，患者间心脏表现的差异性强调了需要更好地理解支配神经心脏功能障碍易感性的上游机制。
4 临床前模型的实验见解
临床前模型在确定TBI与心脏功能障碍之间的机制联系方面发挥了重要作用，提供了在人类研究中不易实现的实验控制与组织水平解析。在不同损伤范式中，动物模型一致显示，即使在没有基础心血管疾病或直接心肌创伤的情况下，单纯脑损伤也与可测量的心脏异常相关。这些发现支持在受控实验环境下，神经心脏功能障碍可由TBI引发，而不仅仅作为合并症或危重疾病的继发性效应。啮齿类动物的控制性皮质撞击、液压冲击伤和爆炸暴露模型均显示，TBI后心脏结构和功能出现早期且持续的改变，包括左心室射血分数降低、缩短分数下降及心输出量减少，这些变化常在伤后数天内检测到，并可持续数周至数月。重要的是，这些功能损害伴随心肌细胞凋亡、炎性浸润和纤维化重塑，证据支持中枢损伤与外周心肌病变之间的机制关联。实验研究进一步区分了功能性心脏损害与结构性心脏损害，提示神经源机制可能先于并驱动长期重塑。在多个模型中，收缩功能障碍与电生理不稳定出现在明显组织学损伤之前，表明改变的自主神经驱动与神经体液信号可急性破坏心肌功能。随时间推移，持续的免疫激活与氧化应激促进心肌细胞丢失和细胞外基质沉积，使表型从可逆性功能障碍转变为更持久的结构性损伤。这一时间序列支持一种模型，即早期自主神经与神经体液紊乱是关键早期因素，而炎症与重塑则是心脏病变的下游放大器。重要的是，干预研究提供了特定脑源性信号通路参与心脏损伤的证据。通过β受体阻滞减弱交感信号可减少TBI后的心肌氧化应激并保护心功能，支持儿茶酚胺过度激活在心肌损伤中的机制作用。同样，脾切除术显著减少心肌炎症与纤维化，证明了全身免疫信号在介导TBI后心脏病变中的关键作用。这些发现共同支持自主神经与免疫通路在脑损伤后心脏功能障碍的发生与持续中发挥重要作用。然而，临床前模型也存在若干局限。大多数研究在年轻、健康的动物中进行，可能无法捕捉衰老、合并血管疾病或既有脑血管功能障碍的影响，而这些在临床人群中非常重要。此外，损伤模型与结局指标的差异使跨研究直接比较复杂化。这些局限强调需要纳入血管与全身损伤调节因子的实验方法，特别是那些影响脑血管完整性和储备的因素。因此，来自实验模型的机制结论应解释为在受控条件下的因果见解，而其向人类神经心脏结局的转化仍是推断性的，需要临床验证。
5 脑心相互作用的神经解剖学基础
心血管功能的神经控制由被称为CAN的分布式、层级化神经网络介导。该网络整合内脏感觉输入、情绪与认知背景以及全身生理信号，动态调节心率、心肌收缩力与血管张力。虽然这一结构在正常条件下可实现灵活的心血管控制，但也创造了多个脆弱点，使脑损伤能够破坏心脏功能。CAN整合外周感觉输入与皮质及皮质下区域的信号，以调节心血管功能。关键结构包括孤束核、下丘脑及边缘区域，它们协调对生理与环境应激的自主神经反应。这些网络通过脑干与脊髓通路调节交感与副交感输出，实现心血管功能的快速调整。在这一网络中，特定区域对神经心脏
